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[김민정 칼럼] - 표적항암치료

이 기사는 고동탄 기자가2020년11월02일 10시08분에 최종 입력하였습니다. 총 605명이 방문하여 읽었습니다.

글: 김민정 한의사 (김민정 한의원장)

1. HER2
HER2유전자는 티로신 카이네이즈 리셉터 (EGFR 패밀리)인 HER2를 코딩하는 유전자입니다. EGF와 같은 세포외 성장인자가 HER2에 결합하면 HER2는 짝을 이루고 리셉터의 세포내 부분에서 서로에게 phosphate를 붙여 티로신 카이네이즈 작용을 활성화합니다. (하위신호전달을 일으킵니다.) 신호전달 단백질들이 리셉터에 모이고 활성화되어 여러 가지 하위신호전달을 일으킵니다. 이 신호전달 과정은 세포 성장, 분열, 생존에 영향을 미치는 유전자 발현을 증가시킵니다.

HER2는 원발암유전자(proto-oncogene)으로 HER2돌연변이는 암을 유발하는 데 gain of function 돌연변이입니다. 돌연변이의 일반적인 종류는 HER2의 증대하는 것 입니다. 염색체 17에 있는 HER2 유전자가 여러 번 반복되어 복제됩니다. HER2 유전자가 여러 번 반복되어 복제되면 HER2 단백질의 발현이 증가됩니다. HER2 단백질의 증가는 EGF같은 성장인자 신호에 반응을 증가 시킵니다. 결과적으로 이 증가된 신호는 세포의 성장, 분열 생존을 촉진시켜 세포가 암으로 변화하도록 합니다.

과도하게 발현된 HER2는 monoclonal antibody(trastuzumab, pertuzumab)에 의해 타겟될수 있고 리셉터의 세포외 부분과 결합하여 리셉터가 쌍을 이루는 것을 막습니다. 다른방법으로는 small molecule drugs인 lapatinib과 neratinib을 이용해 리셉터의 세포내 kinase domain에 결합하여 신호전달을 막습니다. HER2신호가 차단되면 세포성장과 분열을 증진시키는 유전자의 발현이 줄어들게 됩니다. 덧붙여서 항체요법의 경우 선천면역세포를 끌어 들여 암세포를 죽게 할 수도 있습니다.

2. PIK3CA
PIK3CA는 PIK3CA 단백질을 코딩하는 유전자입니다. PIK3CA가 p85라는 단백질과 결합하여 PI3K단백질 복합체를 형성하고 표적이 되는 단백질과 세포막 지질의 특정부분을 인산화 합니다. PI3K복합체는 활성화된 티로신카이네이즈 리셉터와 결합할 수 있습니다. 이 결합은 PI3K의 작용을 활성화합니다. 활성화된 PI3K는 지질막의 PIP2를 PIP3로 인산화(카이네이즈)를 통해 변화 시킵니다. AKT는 PIP3에 결합할 수 있습니다. 이 결합으로 AKT는 구조적으로 변화되어 인산화를 통해 활성화 될 수 있는 형태로 바뀝니다. AKT는 신호전달을 통해 세포를 성장하게 하고 생존하게하고 물질대사에서 변화를 일으키는데 이 과정을 통해서 암이 생깁니다.

PIK3CA는 원발암유전자(proto oncogene)으로 이 유전자의 돌연변이는 암을 유발하는데 gain of function 돌연변이입니다. 이 돌연변이의 흔한 타입은 PIK3CA c. 1624 G>A(E542K)입니다. 이 돌연변이는 missense 돌연변이로 단백질의 카이네이즈 도메인 부분 서열에 영향을 주는 돌연변이입니다. 이 변화는 PI3K 단백질 복합체의 카이네이즈 작용을 증가시킵니다. 인산화(카이네이즈)가 증가되면 하위 신호전달도 증가되어 적합하지 않은 성장, 분열 생존을 일으키고 에너지 대사에도 변화를 일으켜 암을 유발합니다.

이것을 타겟으로 하는 FDA승인 약물은 현재 없습니다. 그러나 PI3K와 AKT를 타겟으로 하는 약물이 임상실험 중에 있습니다. 이 약물들은 과도하게 활동하는 변이된 PIK3CA를 억제하고 하위신호 전달인 AKT를 억제함으로 암으로 발전하는 신호전달을 차단하거나 줄입니다.

3. APC/베타-catenin
CTNNB1 유전자는 베타catenin을 코딩하고 있는데 베타 catenin은 특정한 유전자의 발현을 일어나게 하는 전사유도 물질입니다. APC 유전자는 APC단백질을 코딩하고 있는데 APC단백질은 베타catenin 분해 복합체를 형성하여 베타catenin의 분해를 일으킵니다. Wnt 리간드가 GPCR에 결합하면 Wnt신호는 APC와 베타 catenin을 조절합니다. Wnt 신호가 꺼져있을 때 APC를 포함하는 베타catenin분해 복합체는 베타 catenin을 유비퀴틴화 하여 프로테아솜에 의해 분해되도록 합니다. Wnt 신호가 활성화 되면 분해복합체는 리셉터에 모여들고 불안정해집니다. 역할을 제대로 할수 없어서 세포 내에 베타catenin이 축적되게 됩니다. 베타catenin은 핵안으로 들어가고 전사인자와 결합하여 표적이 되는 유전자가 전사되도록 합니다. 이 유전자들은 세포주기를 활성화 시키는 역할을 합니다.

APC는 암 억제 인자입니다. 따라서 APC돌연변이는 암을 일으키는데 loss-of function 돌연변이입니다. CTNNB1(베타catenin이 코딩된 부분)은 원발암유전자(proto oncogene)인데 CTNNB1 돌연변이는 암을 일으키고 gain of function 돌연변이입니다. 대장암에서는 APC c. 4348C>T 돌연변이가 관찰됩니다. 이 돌연변이는 nonsense 돌연변이로 4348지점에서 정지 코돈을 만듭니다. (중간에서 정지되게 함) APC 단백질은 일반적으로 약 2800의 아미노산을 갖지만 APC돌연변이는 1449의 아미노산만으로 이루어져서 제대로 기능하지 못합니다. APC의 기능이 상실되면 베타catenin 분해 복합체가 불안전화 되고 베타 catenin이 분해되지 못하여 세포질안에 베타 catenin이 축적됩니다. 증가된 베타catenin은 표적하는 유전자의 발현을 증가시키는데 세포주기 촉진, 세포이동을 촉진하여 정상세포가 암세포 상태로 변하게 합니다.

현재 FDA에 승인된 약물은 없고 임상실험 중에 있는 약물들은 있습니다. 연구중인 한가지 약물은 tankyrase inhibitor로 tankyrase 단백질에 결합하는 약물입니다. 정상적인 경우 tankyrase는 베타catenin을 분해하는 복합체를 제거하는데 이 약물은 그것을 억제합니다. 따라서 변이 되지 않은 APC가 하는 역할을 대신하여 분해 복합체가 베타catenin을 분해하는 것을 촉진합니다. 베타 catenin이 감소하면 세포분열사이클을 촉진하거나 세포의 이동을 돕는 유전자 전사를 감소시켜 암세포의 성장과 전이를 막습니다.

4. Ras/ Raf
몇가지 Ras 유전자는 Ras 패밀리 단백질을 코딩합니다. 이것은 GTP가 결합하는 G단백질입니다. RAF유전자는 RAF패밀리 단백질을 코딩하는데 이 단백질은 타겟하는 단백질을 인산화하는 세포내 kinase입니다. Ras/Raf 신호전달은 활성화된 티로신카이네이즈 리셉터에 의해서 시작됩니다. GEF가 Ras와 티로신카이네이즈 리셉터를 연결합니다. GEF와 비활성화된 Ras (Ras-GDP)가 상호작용을 하고 GDP를 GTP로 변화시킵니다.
Ras-GTP는 여러 가지 하위 신호전달을 일으키는 단백질들을 활성화 합니다. 예를 들면, 활성화 된 Ras-GTP 가 Raf에 결합하면 구조적인 변화가 일어나고 Raf가 인산화 되어 그 단백질의 kinase작용을 촉진합니다. 활성화된 Raf는 MEK와 같은 단백질을 인산화 하고 이것은 MAPK를 일으킵니다. MAPK신호는 많은 전사인자들을 활성화 시키는데 이 전사인자들은 핵안으로 들어가서 세포를 성장하고 분열하고 생존하게 하는 유전자들의 발현을 일으킵니다. 그래서 Ras와 Raf는 세포 성장 분열 생존을 증가시킵니다.

RAS와 RAF는 원발암유전자(proto oncogene)이고 이들의 돌연변이는 gain of function 돌연변이입니다. RAS 돌연변이는 여러 암에서 보여지는데 흑색종이나 갑상선암 대장암등에서 나타납니다. 몇 개의 RAF유전자는 RAF 패밀리 단백질을 코딩합니다. 예를 들면 BRAF는 B-raf단백질을 코딩합니다. BRAF c.1799T>A(V600E)돌연변이는 흑색종과 대장암환자에게 나타나는 돌연변이입니다. 이 돌연변이는 missense 돌연변이로 BRAF코딩지역에 발생하며 valine(V)을 glutamate(E)로 대체합니다. 이 돌연변이는 B-raf 단백질이 지속적으로 활동하도록하는데 상위 신호전달이 없더라도 카이네이즈 활동(인산화)을 지속한다는 뜻입니다.(MEK의 인산화를 계속하여 하위 신호전달을 계속 일으킴) 이것은 MAPK 경로를 촉진시키고 증가된 MAPK신호는 세포성장, 분열, 생존에 관여하는 유전자의 전사를 증가 시킵니다. 이 유전자들의 지속적인 발현은 세포죽음을 억제하고 정상세포가 암세포화 되도록 합니다.

이것과 연관된 돌연변이 중 특히 B-Raf V600E단백질의 gain of function 돌연변이를 타겟으로 하는 약물들이 있습니다. dabrafenib과 vemurafenib입니다. 둘 다 small molecule drugs로 돌연변이 단백질의 kinase작용을 억제하여 신호전달을 막습니다. 예를 들면 MEK와 같은 하위 신호전달 단백질의 phosphate 결합을 차단하는 것입니다. 이 신호를 차단하면 MAPK 신호의 과항진을 억제하고 암세포의 생존과 성장을 억제합니다.