임상시험 부작용 보고 방법의 가변성으로 안전성 평가 달라져
초기단계 임상시험의 1가지 중요한 목적은 생길 수 있는 약물의 부작용을 찾아내는 것이다. 그러나 그런 보고를 표준화하려는 FDA 지침에도 불구하고 콜로라도 대학교 암 센터의 연구는 약물 부작용을 보고하는 방법에 상당한 가변성이 있어서 일부 약물이 실제보다 더 안전하거나 덜 안전하게 만들 가능성이 있는 것을 발견했다.

우리가 그런 데이터를 제시하는 방법을 표준화하지 않으면 부작용에 대한 정보가 잘못될 가능성이 있다고 이번 연구의 제1저자로 콜로라도 대학교 의대의 수석 전공의인 에밀리 시몬스는 말했다. 책임저자인 로스 캐미지를 포함한 연구진은 폐암을 치료하는 신약들의 부작용이 얼마나 다르게 제출되고 있는지를 보고, 보고방법의 차이가 그런 약품들의 외견적인 안전성을 과대평가하거나 과소평가하는 것을 깨닫게 된 후 그 주제에 흥미를 갖게 되었다.

시몬스는 이렇게 말했다. “때로는 시험에서 예를 들면 10% 이상의 환자에게서 나타나는 부작용만 보고한다. 그러나 만약 많은 작은 하위 집단별로 갈라서 부작용을 분류하면 아마도 어떤 부작용도 10% 기준을 넘지 못하고 그러면 보고가 되지 않는다. 그와 달리 만약 혼란상태와 기억 문제와 같이 부작용을 합리적으로 한 개로 묶어 분류하면 이 집단은 10% 기준을 넘어서서 부작용들이, 예를 들면 아주 광범하게 뇌의 고위 기능에 영향을 미치고 있는 것을 분명하게 볼 수가 있을 것이다.”

이런 관찰로 인해 시몬스는 2017년부터 2019년까지 미국 임상 종양학회 연례 회의에서 보고된 폐암 환자들과 관련된 제1상 임상시험과 제2상 임상시험을 모두 살펴보게 되었다. 이 연례 회의가 초기단계 시험 결과의 주요한 발표 장소로 모두 209건의 임상 시험의 결과가 보고되었다.

약물 부작용 보고하는 방법에 광범위한 가변성 발견
부작용 보고하는 규정 표준화해야
연구진은 임상시험 연구가들이 약물 부작용을 보고하는 방법에 광범위한 가변성이 있는 것을 발견했다. 예를 들면 이번 연구는 언제 부작용을 보고해야만 하는지를 결정하는데 6가지 상이한 기준이 사용되는 것을 발견했다.

시몬스와 동료 연구원들은 또 환자들을 시험 약물의 복합 용량으로 치료했을 때, 부작용을 때로는 약물의 모든 용량에 대해 통틀어서 보고한 것도 발견했다. 용량별 부작용 데이터를 통틀어 (1개로) 합해버리는 것은 아주 높은 용량에서만 나타나는 부작용을 포함시키기 때문에 약물이 더 유독해보이도록 만들 수도 있다. 다른 한편으로는 특별히 낮은 약물의 용량에서 나타나는 부작용을 포함시키는 것은 그 약물이 권장용량에서 그런 것보다 더 부드러운 듯 보이도록 만들 수가 있다.

추가로 환자들은 임상시험에 참여하면 모든 증상을 보고하도록 되어있지만, 어떤 증상이 그 약물 때문에 생긴 것인지 아니면 환자가 당시에 겪고 있는 다른 증상이 나타난 것인지를 결정하는 것은 임상시험 연구가에게 달려있다.

시몬스는 이렇게 말했다. “부작용이 치료와 관련이 있는 것인지 아닌지를 결정하는 것은 주관적이다. 만약 그런 결정에 의지하면 배경의 잡음처럼 우연히 나타나는 부합하는 증상은 일부 제거할 수 있다. 그러나 더 포착하기 힘든 부작용들은 놓칠 수도 있다.”

시몬스의 연구는 일부 임상시험에서는 환자들이 시험약의 복용을 중단하거나 용량을 줄이는 이유를 보통 기록해서 남기지 않는 것도 발견했다. 이와 마찬가지로 일부 환자는 일어날 수 있는 부작용을 평가하기 위해 혈액검사를 받지만, 임상시험에 참여한 모든 사람이 그런 검사를 받았는지 아니면 이미 위험이 있는 것으로 확인된 환자만 검사를 받았는지도 흔히 기록으로 남기지 않았다.

시몬스는 다음과 같이 말했다. “만약 특정한 혈액검사를 모든 사람이 받았는지 아니면 일부만 받았는지를 모른다면, 비정상적인 결과가 나온 10명이 임상시험 참여자의 100%인지 아니면 10%인지를 알 수가 없게 된다. 일부 임상시험은 혈액검사 결과가 비정상으로 나오면 심지어 다른 증상들이 없어도 약품의 용량을 줄이도록 정해져있다. 용량을 바꾼 이유를 자세히 알지 못하면 많은 추측을 하게 된다.”

시몬스는 (학회의) 회의나 학술잡지가 부작용을 보고하는 규정을 표준화하는 것이 위험에 대해 정확하게 서로 소통하는 것을 도와주는 엄청난 기회가 된다고 시사했다. 그는 다음과 같이 말했다. “약물 승인 속도가 빨라졌기 때문에 새로운 약물에 대한 정확한 인상을 우리가 갖게 되는 것을 도와주는 데 초기 임상시험 데이터가 가장 중요하다. 부작용이 보고되는 방법의 가변성을 알고 대응하는 것이 미래에 그런 인상의 정확성을 개선할 것이다.”

참조:
E. A. Simons et al., "Variation in toxicity reporting methods for early phase lung cancer treatment trials at oncology conferences" J Thorac Oncol. 2020 Apr 27. pii: S1556-0864(20)30335-X. doi: 10.1016/j.jtho.2020.04.020.