세계 최초로 1986년 타니구치 마사루(이화학연구소고문) 박사가 NKT세포를 발견했고 국립연구개발법인 이화학연구소에서 개발한 iNKT치료는 치바대학에서 2011년부터 본격적인 연구와 임상을 거쳐 현재는 일본정부로부터 치료승인을 받아 현재 치료를 시작하고 있다.

NKT 세포 특징은 자연면역계(NK세포)와 획득면역계(T세포) 양쪽 기능을 모두 가지고 있다. 암은 면역억제세포를 만들기에 다양한 면역세포들의 기능 억제로 정상적인 면역기능이 저하되게 되면 면역이란 군대의 연합군총사령관 같은 핵심적인 역할을 하는 NKT세포가 암에 대해 반응을 못하여 암세포 제거가 불가능하게 된다. 이런 문제점을 NKT세포를 활성화시켜 암을 제거하는 치료가 “iNKT세포 표적치료” 이다.

한국법인인 티시바이오(주)의 이상우 대표이사는 이 치료법의 서비스를 진행하면서 암환자들이 궁금해하는 사항에 대해 밝혔다.

▲치료과정과 치료원리는?
환자의 혈액을 성분채혈과정을 거처 단구(Monocyte)세포를 추출하여 그 안에 CD14란 양성세포를 분리하여 NKT세포 활성화물질인 당지질(α-GalCer)을 가미시켜 배양하여(3일) 정맥으로 점적 주사합니다. 이로 인해 NKT세포가 활성화되면서 다량으로 인터페론 감마(IFN-γ)가 생산되어 NK세포, 킬러T세포, Macrophage등을 면역세포들이 증식, 활성화되어 강력한 면역반응을 일으켜 항종양 효과가 나타나는 원리입니다.

▲iNKT세포 표적치료와 기존 면역세포치료와 다른 중요한 특징은?
그간 행해진 기존 면역세포치료는(NK세포. T세포치료, 수지상세포치료)단순 면역세포를 체외에서 수를 늘리고 활성화시켜 체내에 다시 주입하는 방식으로 단발성치료 효과(평균 생존기간 48시간~1.2주, 이후 암세포는 바로증식)가 나타나는 반면 iNKT치료는 NKT가 활성화가 되면서 장기면역을 가동시켜 치료가 끝난 후에도 1년 정도 치료효과가 지속되고 동시에 여러 면역세포를 활성화시켜 강력한 암치료 효과가 있는 것으로 기존의 면역세포치료와는 전혀 다른 새로운 개념의 최신치료법입니다.

ⓐ체내에 있는 NKT세포가 활성화되면 메모리기능이 있어 장기면역을 형성하여 1년 가까이 장기간 체내에서 면역기억을 유지하고 작동하여 암제거ⓑ기존 면역세포 치료법에서 불가능했던 돌연변이 암 세포도 동시에 제거ⓒ환자 자신의 HLA 형에 관계없이 누구나 치료 효과보임ⓓ암으로 인한 면역결핍으로부터 회복 등입니다. 또한 NKT 세포에는 자신을 공격하는 자가면역질환과 같은 질환이 발생하지 않도록 하는 면역조절기능도 있습니다.

▲그간 행해진 임상결과와 객관적 관점에서 본 치료효과는?
치바대학에서 2001년 폐암환자 대상 제1상 임상시험 11건 2005년 17건(말기암 환자 여명4.6개월 대상자 임상, 참여자 전원효과를 보임, 10예: 고IFN-γ그룹에서 31.9개월 연장, 7예: 저IFN-γ은 9.6개월 전체평균생존기간 연장은 18.6개월) 그리고, 진행성 재발 비소세포 폐암의 35례 치료 성적에서는 1사이클 치료만으로 생존 기간 중앙치는 22.2개월이었습니다. 그 중에서도 NKT세포 활성화 정도 따라 나타나는 IFN-γ(인터페론 감마)라는 사이토카인 생산량이 많았던 그룹에서는 31개월 생존 기간을 보였으며 이 임상에 참여했던 말기암환자의 평균 생존기간은 4.5개월이었습니다.

또 두경부암 10건의 증례에서는 5건 증례에서 SD(진행정지), 5건 증레에서 PR(부분축소)이 나타났고. 이 외에도 두경부 점막 악성 흑색종 환자에게서는 입자선치료(중입자, 양성자)와 iNKT표적치료를 병합하여 2년경과 시 90%정도의 생존율을 유지했다는 결과입니다. 치바대학과 같이 조건을 모두 갖춘 상태에서 비교는 할 수 없지만 추적조사가 가능했던 환자 중 모두에서 1사이클 치료로 약 80%이상 무 재발, 진행정지, 부분축소와 그 이상의 결과가 나타났으며 그 중에서도 말기 신장암 환자의 암이 ‘CR(완전관해)’ 라고 할 수 있는 증례도 나왔습니다. 또한 치료한 환자들에게서는 “몸이 가벼워졌다”, “식욕이 증가했다” 등 약 90% 이상의 환자가 QOL(생활의 질) 향상되었고 항암제의 부작용도 감소하였습니다.

▲iNKT치료와 유사한 치료가 있다는데 차이점은?
현재 일본이화학연구소(RIKEN)와 공동연구자로 참여하고 있는 AMBICION(주)이 유일합니다. 이 회사는 RIKEN과 2016년 4월 14일 “효율적인 NKT세포 활성화에 대한 공동특허”를 신청 했고 이화학연구소에서 발견한 NKT세포의 리간드 α-GalCer보다 활성화가 수십 배 더 강한 신규 리간드인 “RK” 를 이용한 임상공동연구 계약을 2016년 3월 12일에 체결하여 현재 게이오대에서 임상을 진행 중입니다.

이외에도 2017년 7월 13일에 이화학연구소와 “NKT를 이용한 알러지 질환 치료에 관한 공동연구”를 계약하는 등 AMBICION과 이화학연구소는 밀접한 연관이 있는 반면 “RIKNKT” 란 치료를 주관하는 리켄면역재생의학은 이화학연구소에서 초장기 NKT치료 연구 관련 벤처기업 있었으나(특허기술이 없음) 현재는 이화학연구소와 전혀 연관이 없고 단 한가지의 공동연구도 참여 하지 않고 있습니다. 이화학연구소에서 RIKNKT치료의 문제점을 보완하여 업그레이드시켜 만든 치료가 iNKT치료로 배양방법도 다를 뿐만 아니라 NKT의 활성화 차이도 5배 이상 차이나며 효과도 많은 차이를 보입니다.

두가지 치료법의 가장 큰 차이는 iNKT치료는 Monocyte에서 항원제시세포로 CD14 양성세포를(특허기술)분리하여 NKT세포를 활성화하는 반면 RIKNKT치료는 단구세포를 수지상세포로 분화시켜 피하주사 하는 방식입니다. 이화학연구소의 자료 논문에도 CD14 양성세포를 이용하여 NKT세포의 증식과 활성화 유도를 하는 iNKT치료 방식이 수지상세포를 이용하는 RIKNKT치료보다 월등히 능력이 높은 것을 공식확인 했습니다. 또한 이 기술은 이화학연구소와 AMBICION의 공동특허기술이기도 합니다. (특허번호 제6447947호)

이런 확실한 증거가 있음에도 iNKT보다 RIKNKT가 더 최신 치료이고 더 효과가 있는 것처럼 호도하는 것은 지향해야 할 것입니다.

▲iNKT세포 표적치료가 불가능한 사람들은?
iNKT치료는 장기면역반응이 오랫동안 유지되기 때문에 암 외에 다른 기저질환이 심화되어 위험 할 수 있습니다. 예를 들면 B형, C형간염환자, 장기이식환자, 자가면역질환자, 가임기여성은 이 치료를 받을 수 없고 면역항암제(키트루다, 옵디보외 4종)를 투여를 하고 있는 사람도 치료에서 제외됩니다. (단, 면역항암제 투여 중단 후 3개월 이후는 치료가능)

인터뷰 끝에 이 대표는 모든 암환자는 시간과의 싸움이고 따라서 적절하고 신속한 치료가 진행되어야 하는데 지금 코로나바이러스로 인해 이런 좋은 치료가 있음에도 치료받는데 있어 어려움이 생겨 치료에 골든타임을 놓치지 않을까 염려했다.

끝으로 INKT치료는 이화학연구소와 공동연구하고 있는 AMBICION(주)에서 관장하는 세포치료전문클리닉 3곳에서 독점치료하고 있고 환자의 세포의 배양 전문세포배양기관에서 배양하며 이들 치료클리닉과 정식업무계약을 체결한 한국법인인 티시바이오(주)를 통하여 자세한 상담과 치료서비스를 지원받을 수 있다고 전했다.