세인트루이스 워싱턴 대학교 의과대학 연구진은 노스웨스턴 대학교 과학자들과 협력하여 가장 공격적이고 치명적인 뇌암 중 하나를 치료하는 비침습적 전략을 개발했다. 이 방법은 매우 작은 물질로 만들어진 정밀하게 설계된 나노구조를 기반으로 하며, 이 나노구조는 간단한 점비액을 통해 강력한 항암 화합물을 뇌로 전달할 수 있다. 생쥐를 대상으로 한 연구에서 이 접근법은 뇌의 면역 체계를 자극하여 교모세포종을 성공적으로 치료했다. 또한, 이 기술은 현재 개발 중인 유사 치료법에서 나타나는 침습적인 방법을 피할 수 있다. 이번 연구 결과는 파나스(PNAS)에 게재되었다.

교모세포종은 왜 치료하기 어려울까
교모세포종은 뇌세포의 일종인 성상세포에서 발생하는 가장 흔한 악성 뇌종양으로, 미국에서는 10만 명 중 약 3명에게 영향을 끼친다. 이 질환은 빠르게 진행되며 거의 항상 치명적이다. 치료에 있어 가장 큰 어려움 중 하나는 효과적인 약물을 뇌에 투여하는 것이다.

“우리는 이러한 현실을 바꾸고 교모세포종을 공격하는 면역 반응을 활성화하는 비침습적 치료법을 개발하고자 했습니다. 이 연구를 통해 우리는 구형 핵산이라는 정밀하게 설계된 나노구조가 뇌 내 강력한 면역 경로를 안전하고 효과적으로 활성화할 수 있음을 보여주었습니다. 이는 접근이 어려운 종양에서 암 면역 치료를 어떻게 달성할 수 있는지를 새롭게 정의합니다.”라고 워싱턴대학교 의과대학 테일러 가족 신경외과 연구 부교수이자 이 연구의 공동 교신저자인 알렉산더 H. 스테그 박사는 말했다. 스테그 박사는 또한 반스-주이시 병원과 워싱턴대학교 의과대학 산하 사이트먼 암센터 뇌종양센터의 연구 책임자이다.

STING 경로 나노의학을 통한 면역 체계 재활성화
교모세포종은 자연적으로 강한 면역 반응을 유발하지 않기 때문에 종종 차가운 종양으로 불린다. 면역 치료에 더 잘 반응하는 뜨거운 종양과 달리, 교모세포종은 탐지되지 않는 경향이 있다. 과학자들은 인터페론 유전자 자극제(stimulator of interferon genes)의 약자인 STING이라는 경로를 자극하는 방법을 연구해 왔다. 이 경로는 세포가 외부 DNA를 감지하면 활성화되어 면역 방어를 시작한다.

이전 연구에서는 STING 경로를 활성화하는 약물이 면역 체계를 활성화해 교모세포종을 공격하도록 유도할 수 있음을 보여주었다. 하지만 이러한 약물의 단점은 빠르게 분해되어 효과를 보려면 종양에 직접 주사해야 한다는 것이다. 여러 번 투여해야 하므로 침습적인 시술이 필요하다.

“우리는 이미 아플 때 환자가 이런 과정을 겪지 않도록 최소화하고 싶었고, 구형 핵산 플랫폼을 사용하면 비침습적 방식으로 약물을 전달할 수 있을 것이라고 생각했습니다.”라고 스테그 연구실의 박사후 연구원이자 이 연구의 제1 저자인 아칸샤 마하잔 박사가 말했다.

코에서 뇌로의 전달을 위한 금 코어 나노구조 구축
이러한 과제를 해결하기 위해 스테그 연구팀은 공동 교신저자인 국제 나노기술 연구소 소장이자 노스웨스턴 대학교 화학과 라트만 교수인 채드 A. 미르킨 박사와 협력했다. 미르킨 박사는 DNA 또는 RNA로 촘촘하게 코팅된 나노 크기의 입자인 구형 핵산을 개발했다. 이러한 구조는 기존 전달 시스템보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 연구팀은 금 나노입자 코어와 짧은 DNA 단편을 특징으로 하는 특수 구형 핵산을 설계하여 표적 면역세포의 STING 경로를 활성화했다. 연구진은 이러한 화합물을 뇌로 이동시키기 위해 비강을 진입점으로 사용했다. 뇌를 표적으로 한 치료를 위해 비강 투여가 연구된 적은 있지만, 나노스케일 치료법이 이 경로를 사용하여 뇌종양에 대한 면역 반응을 활성화하는 능력을 보여준 적은 없다.

마하잔은 “나노 크기의 치료제를 코에서 뇌로 전달하면 신경교종 종양에서 면역 세포 활성화를 증가시킬 수 있다는 것이 처음으로 입증되었습니다.”라고 말했다.

뇌로 이동하는 나노드롭 추적
연구진은 뇌에 선택적으로 전달되는 동시에 표적 면역세포의 적절한 활성화를 입증하고자 했다. 그들은 근적외선에서 빛나는 구형 핵산에 분자 태그를 추가했다. 교모세포종에 걸린 쥐에게 나노드롭을 투여한 후, 입자가 안면 부위와 뇌를 연결하는 주요 신경 경로를 따라 이동하는 것을 관찰했다.

나노의약품에 의해 유발된 면역 반응은 종양 내 특정 면역세포에 집중되었습니다. 또한, 인근 림프절도 일부 활동이 관찰되었다. 중요한 점은, 이 치료법이 전신으로 퍼지지 않아 원치 않는 부작용 발생 가능성을 줄이는 데 도움이 되었다는 것이다. 추가 검사 결과, 종양 내부와 주변의 면역세포가 STING 경로를 활성화하여 암에 대한 더 강력한 공격을 가할 수 있는 것으로 나타났다.

종양을 근절하고 재발을 방지하기 위한 치료법 결합
나노 치료법을 또 다른 핵심 면역세포인 T 림프구를 활성화하는 약물과 병용했을 때, 2회 투여만으로 생쥐의 종양이 제거되었고 암 재발을 막는 장기적인 면역이 생성되었다. 이러한 결과는 현재 STING 표적 치료법에서 관찰된 결과보다 훨씬 우수했다.

스테그는 STING 경로만을 자극하는 것만으로는 신경교종을 치료할 수 없을 것이라고 지적했다. 이 종양은 면역 반응을 약화하거나 차단하기 위해 여러 가지 방법을 사용한다. 그의 연구팀은 나노구조에 추가적인 면역 활성화 기능을 구축하는 방법을 연구하고 있으며, 이를 통해 단일 치료로 여러 치료 표적을 공략할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

스테그 박사는 “이 접근법은 신경교종과 잠재적으로 면역 치료에 저항하는 다른 암에 대한 더 안전하고 효과적인 치료법에 대한 희망을 제공하며, 임상 적용을 향한 중요한 단계를 의미합니다.”라고 말했다.

[참조]
Akanksha S. Mahajan, Corey Dussold, Seunghyun Kim, Rachel Jarvis, Lisa A. Hurley, Serena Tommasini-Ghelfi, Jungsoo Park, Connor M. Forsyth, Bin Zhang, Jason Miska, Amy B. Heimberger, Chad A. Mirkin, Alexander H. Stegh. cGAS-agonistic spherical nucleic acids reprogram the glioblastoma immune microenvironment and promote antitumor immunity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (45) DOI: 10.1073/pnas.2409557122