면역요법은 신체의 면역 방어력을 활용하여 종양을 공격하는 암 치료법이다. 폐암, 신장암, 방광암에는 놀라운 효과를 보였지만, 간암에는 효과가 미미했다. 지난 40년 동안 간암 발생률이 거의 세 배로 증가했기 때문에 이러한 격차는 심각한 문제다. 간암이 면역 치료에 잘 반응하지 않는 이유를 밝히기 위해 솔크 연구소 과학자들은 면역 체계가 간과 어떻게 상호작용을 하는지 조사했다. 생쥐 모델과 인간 종양 샘플을 모두 사용하여, 그들은 간에서 소화를 돕기 위해 생성되는 특정 담즙산이 암과 싸우는 T 세포라는 면역 세포의 활동을 방해할 수 있다는 것을 발견했다.

연구팀은 T 세포 기능 약화 및 종양 성장 촉진과 관련된 여러 담즙산을 정확히 찾아냈다. 이러한 담즙산의 생성을 차단함으로써 종양 진행을 늦추거나 중단시킬 수 있었다. 우르소데옥시콜산(UDCA)이라는 담즙산은 정반대 효과를 보이며 간에서 T 세포 활동을 증가시켰다. 연구진이 식이 보충제를 통해 UDCA 수치를 증가시켰을 때, 생쥐의 간 종양이 감소했다. UDCA 보충제는 이미 다른 간 질환 치료에도 승인되었기 때문에, 과학자들은 UDCA 보충제가 간암 환자에게 면역 요법의 효과를 더욱 높일 수 있을 것으로 기대한다. Science에 발표된 이 연구는 면역 세포가 종양의 위치에 따라 다르게 행동하는 이유를 밝히고 간암 치료를 강화하기 위한 새로운 분자 표적을 식별했다.

“장기 특이적 특성과 과정이 면역 반응에 어떤 영향을 미치는가?” 이 연구의 수석 저자이자 솔크 연구소 NOMIS 면역생물학 및 미생물 병인학 센터 소장인 수잔 케치 교수는 질문합니다. “간은 매우 독특한 환경을 가지고 있지만, 우리는 그것이 면역세포와 암세포에 어떤 영향을 미치는지 정확히 이해하지 못했습니다. 이러한 간 특이적 특성을 연구함으로써 담즙산을 조절하고, T세포 기능을 향상하며, 환자 치료 결과를 개선할 수 있는 몇 가지 잠재적인 방법을 발견했습니다.”라고 말한다.

간은 100가지가 넘는 담즙산을 생성하며, 이 담즙산은 장을 통과하여 지방 소화를 돕는다. 간암과 싸우려면 T 세포가 이처럼 화학적으로 풍부한 환경에서 효과적으로 기능해야 한다. 과거 연구에서는 높은 담즙산 수치가 건강 악화 및 암 진행과 관련이 있다고 보고되었지만, 연구자들은 이전에는 개별 담즙산의 영향을 구분하지 못했다.

“T 세포 성능이 장기, 조직, 종양에 따라 어떻게 달라지는지 고려하면 암 치료를 최적화하는 방법을 모색하는 데 매우 유리한 위치에 있습니다. 이 독특한 접근법을 통해 간의 담즙산이 T 세포의 기능 수행 능력에 큰 영향을 미치고, 따라서 유용한 치료 표적이 될 수 있음을 알 수 있습니다.”라고 카에크 연구실의 전 박사후 연구원이자 현재 매사추세츠 대학교 찬 의과대학 조교수인 시바 카르티크 바라나시는 말했다.

이러한 효과를 더 잘 이해하기 위해 솔크 연구팀은 먼저 사람의 간암 생검을 분석하여 어떤 담즙산이 존재하는지 확인했다. 그들은 결합 담즙산 수치가 상승한 것을 발견하고 이러한 화합물이 종양 성장에 기여하는지 여부를 시험했다. 결합 담즙산을 생성하는 BAAT라는 단백질을 제거했을 때, 생쥐의 종양 크기가 현저히 감소했다. 이는 사람의 BAAT 활성을 조절하면 면역 치료에 대한 반응을 향상할 수 있음을 시사한다.

연구진은 20가지의 서로 다른 담즙산을 분석하여 각 담즙산이 T 세포에 미치는 영향을 분석했다. 대부분의 1차 담즙산은 TCDCA라는 담즙산을 제외하고는 별다른 영향을 미치지 않았다. TCDCA는 해로운 분자 불균형인 산화 스트레스를 유발했다. 2차 담즙산은 훨씬 더 강력한 영향을 미쳤다. LCA라는 담즙산은 소포체 스트레스를 유발하여 T 세포 기능을 손상시켰고, UDCA라는 담즙산은 T 세포 기능을 향상하고 더 많은 면역 세포를 간으로 유인했다. UDCA 보충제를 통해 UDCA 수치를 증가시키면 생쥐의 종양 성장이 효과적으로 감소하여 간암 면역 요법을 강화하는 유망한 전략으로 제시되었다. 이러한 결과를 종합해 보면 BAAT를 낮추고 UDCA를 늘리면 간 종양 성장을 조절하고 치료에 대한 면역 체계의 반응을 강화하는 데 도움이 될 수 있음을 알 수 있다.

“UDCA 보충제는 이미 간 질환 치료에 사용되고 있으며, 다음에는 간암에서도 쉽게 시험할 수 있기 때문에, 저희 연구 결과를 임상에 적용하는 데 있어 이미 큰 진전을 이루었습니다. 담즙산이 이 모든 것에서 중요한 부분을 차지하기 때문에, 장내 미생물군집의 역할도 탐구하게 되어 매우 기쁩니다. 장내 미생물군집의 '좋은' 박테리아와 '나쁜' 박테리아를 어떻게 조절하여 담즙산 수치를 더욱 조절할 수 있을까요? 간암 발생 시 미생물군집은 어떻게 변화할까요? 프로바이오틱스가 치료적 접근법이 될 수 있을까요?”라고 솔크 대학교 NOMIS 석좌교수이기도 한 케흐는 말했다.

연구팀은 간암 치료에 도움이 될 수 있는 식이요법 및 미생물군 조작을 연구하는 것 외에도, BAAT를 표적으로 삼아 다른 질환을 치료할 수 있는지에도 관심을 두고 있다. 이미 만성 간 질환과 비만도 복합 담즙산 감소의 혜택을 볼 수 있을 것으로 예상한다.

[참조]
Siva Karthik Varanasi, Dan Chen, Yingluo Liu, Melissa A. Johnson, Cayla M. Miller, Souradipta Ganguly, Kathryn Lande, Michael A. LaPorta, Filipe Araujo Hoffmann, Thomas H. Mann, Marcos G. Teneche, Eduardo Casillas, Kailash C. Mangalhara, Varsha Mathew, Ming Sun, Isaac J. Jensen, Yagmur Farsakoglu, Timothy Chen, Bianca Parisi, Shaunak Deota, Aaron Havas, Jin Lee, H. Kay Chung, Andrea Schietinger, Satchidananda Panda, April E. Williams, Donna L. Farber, Debanjan Dhar, Peter D. Adams, Gen-Sheng Feng, Gerald S. Shadel, Mark S. Sundrud, Susan M. Kaech. Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer. Science, 2025; 387 (6730): 192 DOI: 10.1126/science.adl4100