도시에서는 협업 공간이 사람들을 모아 협업하게 만들고 혁신을 이룬다. 암세포 내부에서도 비슷한 현상이 나타나지만, 치명적인 결과를 초래한다. 텍사스 A&M 대학교 건강과학센터(텍사스 A&M Health)의 과학자들은 희귀하고 공격적인 신장암 세포 내에서 작은 분자 "허브"가 형성되어 질병을 진행하는 대신 가속한다는 사실을 발견했다.

네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 게재된 이 연구는 유전 정보 전달로 알려진 RNA가 세포핵 내부에 액체 형태의 "액적 허브"를 형성하도록 조작될 수 있음을 보여준다. 이 액적은 성장 관련 유전자를 활성화하는 명령 센터 역할을 한다. 연구팀은 이러한 현상을 관찰했을 뿐만 아니라, 필요에 따라 이러한 허브를 분해하여 암의 핵심 성장 메커니즘을 효과적으로 차단할 수 있는 분자 스위치를 개발했다.

RNA는 암의 건설자
연구진은 전좌성 신세포암(tRCC)이라는 희귀 신장암에 집중했다. 이 암은 주로 소아와 청소년에게 발생하며 현재 효과적인 치료법이 없다. 이 암은 염색체가 제대로 절단되고 융합되지 않아 생성되는 비정상적인 하이브리드 유전자인 TFE3 종양융합(oncofusion)으로 인해 발생한다.

지금까지 과학자들은 이러한 융합 단백질이 어떻게 tRCC를 그토록 공격적으로 만드는지 완전히 이해하지 못했다. 텍사스 A&M 연구팀은 이 융합 단백질이 RNA를 구조적 틀로 활용한다는 것을 발견했다. RNA 분자는 단순히 메시지를 전달하는 것이 아니라, 작은 물방울처럼 응축되어 필수 분자들을 뭉치게 한다. 이 작은 물방울들은 전사 허브 역할을 하여 종양 성장을 촉진하는 유전자를 활성화한다.

텍사스 A&M 생명과학 및 기술 연구소의 윤 황 박사이자 수석 저자는 "RNA 자체는 수동적인 메신저가 아니라 이러한 응축물을 만드는 데 도움이 되는 능동적인 역할을 합니다."라고 말했다. 연구팀은 또한 PSPC1이라는 RNA 결합 단백질을 발견했는데, 이 단백질은 이러한 물방울을 안정화하고 종양 형성을 촉진하는 데 더욱더 효과적이다.

암의 숨겨진 메커니즘을 매핑
이 과정이 어떻게 작동하는지 알아내기 위해 연구원들은 최첨단 분자생물학 도구를 사용했다. CRISPR 유전자 편집을 통해 환자 유래 암세포의 융합 단백질에 '태그'를 붙여 이 단백질이 어디로 이동하는지 정확히 추적할 수 있다. SLAM-seq는 새로 만들어진 RNA를 측정하여 물방울이 형성될 때 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지 보여주는 차세대 시퀀싱 방법이다. CUT & Tag와 RIP-seq를 사용하여 융합 단백질이 DNA와 RNA를 결합하는 위치를 매핑하고 정확한 표적을 밝혀낸다. 단백질을 물방울로 끌어들여 카탈로그화하기 위한 프로테오믹스로 PSPC1을 핵심 파트너로 지정했다.

연구진은 이러한 기술을 여러 계층으로 나누어 TFE3 온코퓨전이 RNA를 납치하여 암의 성장 허브를 구축하는 방식에 대한 가장 명확한 그림을 그렸다. 발견만으로는 충분하지 않았다. 연구팀은 '비말이 암의 엔진이라면, 우리가 그것을 멈출 수 있을까?'라는 의문을 품었다. 이를 검증하기 위해, 연구팀은 나노바디 기반 화학 유전학 도구, 즉 디자이너 분자 스위치를 개발했다. 작동 원리는 다음과 같다.

나노바디(소형 항체 조각)는 용해 단백질과 융합.
나노바디는 암을 유발하는 융합 단백질에 고정.
화학적 자극으로 활성화되면 용해기가 물방울을 녹여 허브를 분해.
그 결과, 실험실에서 배양한 암세포와 생쥐 모델 모두에서 종양 성장이 멈췄다.

“현재 tRCC에 효과적인 치료 옵션이 거의 없기 때문에 이번 연구는 매우 흥미롭습니다. 응축물 형성을 표적으로 삼는 것은 기존 약물로는 해결하지 못했던 암을 공격하는 완전히 새로운 관점을 제시합니다. 훨씬 더 정확하고 잠재적으로 독성이 적은 치료법으로 가는 길을 열어줍니다.”라고 중개암연구센터(Center for Translational Cancer Research)의 교수이자 소장인 유빈 저우(Yubin Zhou) 박사는 말했다.

신장암을 넘어: 새로운 치료 모델
연구팀에게 이 연구에서 가장 인상 깊었던 부분은 RNA가 이러한 허브를 구축하는 과정을 지켜보는 것뿐만 아니라 이를 해체할 수 있다는 것을 직접 본 것이었다.

“이러한 융합 단백질이 RNA 및 기타 세포 파트너와 어떻게 상호 작용하는지 매핑함으로써 우리는 이 암이 왜 그렇게 공격적인지 설명할 뿐만 아니라 치료적으로 이용할 수 있는 약점도 밝혀냈습니다.”라고 생명과학 및 기술 연구소의 연구 조교수인 레이 구오 박사가 말했다. 많은 소아암 또한 융합 단백질에 의해 발생하기 때문에, 그 영향은 전이성 신세포암(tRCC)을 훨씬 넘어선다. 이러한 응축물을 용해할 수 있는 도구는 암의 근원을 차단하는 포괄적인 전략이 될 수 있다.

tRCC는 소아 및 청소년 신장암의 약 30%를 차지하지만, 치료법은 여전히 ​​부족하고 예후도 좋지 않다. 이번 획기적인 발견은 암이 분자 메커니즘을 어떻게 구성하는지에 대한 설명과 함께 암을 분해할 수 있는 잠재적 방법을 제시한다.

황 박사는 “이 연구는 파괴적인 질병에 직면한 젊은 환자들에게 새로운 희망을 가져다주는 기초 과학의 힘을 보여줍니다.”라고 덧붙였다.

코워킹 허브의 전원을 끊으면 모든 활동이 중단되는 것처럼, 암의 비말 허브를 용해하면 암의 성장 능력이 멈출 수 있다. RNA가 이러한 구조를 어떻게 형성하는지 밝히고 이를 분해하는 방법을 발견함으로써, 텍사스 A&M 보건대학 연구진은 가장 어려운 소아암 중 하나를 치료하는 데 유망한 새로운 길을 열었다.

[참조]
Lei Guo, Rongjie Zhao, Yi-Tsang Lee, Junhua Huang, James Wengler, Logan Rivera, Tingting Hong, Tianlu Wang, Kunjal Rathod, Ashley Suris, Yitian Wu, Xiaoli Cai, Rui Wang, Yubin Zhou, Yun Huang. RNA-mediated condensation of TFE3 oncofusions facilitates transcriptional hub formation to promote translocation renal cell carcinoma. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-63761-z