전이성 대장암(mCRC)은 전통적 면역학적으로 차가운 종양으로, 체크포인트 억제제에 내성이 있는 것으로 특징지어졌으며, 95%의 경우에서 불일치 복구가 가능하다(pMMR). 이 집단에서 항PD-1 및 항세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4) 항체에 관한 초기 연구에서는 실망스럽게 0% - 5%의 객관적 반응률(ORR)이 나타났다. 하지만 누적된 데이터는 간 전이가 없는(NLM) 환자 하위 그룹이 불균형적인 이점을 가질 수 있음을 시사한다. 예를 들어, Fc 강화 항CTLA 항체인 보텐실리맙과 PD-1 억제제인 ​​발스틸리맙에 대한 1상 연구에서는 101명의 환자 중 17%의 객관적 반응률이 보고되었다. 유일한 반응자는 간 전이가 없는 환자(NLM)였다. 간 전이(LM)가 있는 24명의 환자 중 객관 반응률은 0%였다.

이러한 효능 차이를 고려하여, 전처리된 mCRC 환자를 대상으로 단일 요법 또는 병용 요법으로 진행된 면역요법 임상 연구를 찾아 문헌 검색을 수행했다. 이 두 그룹에서 ORR 또는 중앙 전체 생존율(OS)을 보고했다. PubMed와 ClinicalTrials.gov에서 표적 검색을 수행했으며, 세 차례의 인용 추적을 통해 참고문헌 목록을 수동으로 검토했다. 간 침범 여부를 기준으로 계층화된 데이터를 보고하지 않은 연구는 제외했다. ORR 또는 중앙 전체 생존율(OS)을 역산할 수 있는 보충 데이터가 있는 연구는 포함했다(데이터 보충 자료, 방법, 온라인).

총 1,474명의 환자를 대상으로 ORR을 보고한 28건의 연구를 확인했다. 이 코호트에서 환자의 62%가 간 전이를 보였으며, 이는 mCRC 환자의 일반적인 간 전이 유병률과 유사했다. 5건의 연구에는 후향적 및 전향적 1상, 2상, 3상 임상시험이 포함되었다.

LM 상태에 따른 CRC 환자의 면역요법 효능
연구 수준에서 간에 전이 안된 환자는 간 전이 환자에 비해 지속적으로 더 높은 반응률(평균 23.0%)을 보였다. 연구의 75%(28개 연구 중 21개)에서 간에 전이 안된(NLM) 환자의 ORR은 LM 환자의 ORR의 최소 2배였다. 면역요법이 질병 안정화를 통해 이점을 제공할 수 있다는 점을 인식하고 가능한 경우 ORR과 안정 질병률의 합계로 정의되는 질병 조절률(DCR)도 평가했다. DCR을 보고한 13개 연구에서 NLM 환자(평균 41.7%, P < .001)에 비해 DCR(평균 67.7%)이 더 높았다. ORR과 DCR의 이러한 차이는 분석을 21개의 전향적 연구로 제한했을 때도 지속되었다(NLM의 평균 ORR 21.0% 대 LM의 평균 ORR 4.7%; P < .001; NLM의 평균 DCR 66.4% 대 LM의 평균 DCR 40.6%; P = .002).

4개의 무작위 대조 시험을 확인했는데, 모두 일반 mCRC 집단에서 주요 효능 결과에 대해 음성이었다. 사후 하위 그룹 분석은 계층화된 ORR을 보고한 3개의 시험에서 NLM 환자에서 LM 환자보다 ORR이 수치적으로 더 높았지만 통계적으로 유의하지는 않았다(평균, 20.4% 대 4.8%; P = .090).특히, 4개의 연구 모두에서 NLM 환자에서 대조군 치료보다 면역요법에 대한 중앙 OS가 수치적으로 더 길었다고 보고되었다(위험 비[HR] 범위 0.33~0.69). 단일 가장 큰 연구는 3상 LEAP-017 시험으로, 이전에 치료받은 마이크로위성 안정형 mCRC에서 480명의 환자를 렌바티닙 플러스 펨브롤리주맙에 무작위로 배정하여 표준 화학요법과 비교했다. 후향적 하위군 분석 결과, 면역요법 병용 요법의 전체 반응률(ORR)은 NLM 환자(n = 73)에서 20.5%, LM 환자(n = 168)에서 6.0%로 나타났다. 사후 중앙값 OS 분석 결과, NLM 환자에서 렌바티닙과 펨브롤리주맙 병용 요법이 표준 항암화학요법보다 유리했으며, HR은 0.65였다(n = 144; 95% CI, 0.42~0.99).

이러한 연구 중 어느 것도 NLM 환자의 효능을 평가하기 위한 전향적 검정력을 갖추지 않았음을 알았다. 따라서 확정적인 결론을 도출할 수 없으며, 본 연구의 근거의 질은 제한적이다. 그런데 다양한 약물 요법, 연구, 기관 및 수천 명의 환자를 대상으로 한 전체 연구에서 NLM 환자에서 면역요법을 선호하는 방사선학적 감소율과 수치적으로 더 긴 중앙값 생존 기간(OS)이 일관되게 나타나는 것은 주목할 만한 일이다.

이러한 결과는 면역관문억제제로 일상적으로 치료되는 조직학을 포함하여 다른 암 유형에서 보고된 유사한 경향과 일치한다. 예를 들어, 간 병변이 있는 흑색종, 비소세포폐암(NSCLC), 신세포암, 요로상피암 환자는 PD-1 차단에 대한 반응률과 무진행 생존율(PFS)이 감소했다. 증가하는 과학적 증거는 LM의 존재가 항암 면역이 약화한다는 것을 시사한다. 원발성 병변과 mCRC 병변 사이의 유전적 이질성은 비교적 적지만, LM의 종양 미세환경(TME)은 원발성 종양 부위보다 면역억제력이 훨씬 더 강하다. 대장암(CRC)을 포함한 다양한 고형 종양에서 LM을 가진 환자는 종양 특이적 세포독성 T 세포 기능과 클론 다양성이 감소했다.

마우스 모델에서 간 병변의 면역억제성 대식세포는 활성화된 CD8 + T 세포가 간으로 유입될 때 세포자멸사를 유도하여 말초 순환계에서 이들을 흡수한다. 이는 간에서 효과기 T 세포의 감소뿐만 아니라 체내 순환 효과기 T 세포 전체의 고갈로 이어져 전신 항암 면역을 감소시킨다. 이러한 흡수 효과는 간에 상주하는 T 조절 세포가 골수 유래 억제 세포와 상호작용하여 매개될 수도 있다. 또한, 간의 간세포와 대장암 세포는 세포독성 T 세포의 활성화 및 증식을 억제하는 헤파토카인을 분비할 수 있다.

이 분야에서 추가적인 공동 임상 및 중개 연구가 절실히 필요하다. 효능을 주요 결과로 설계하는 모든 향후 대장암(CRC) 면역요법 임상시험은 간암(LM) 하위군에 대한 전향적 검정력을 고려해야 한다. 완료된 임상시험을 주도한 연구자와 연구 의뢰자는 계획되지 않은 사후 분석일지라도, 간암(LM)의 존재 여부를 기준으로 계층화된 결과 데이터를 발표하는 것을 고려해야 한다. 가능한 경우, 전체 방사선학적 반응이 아닌 장기 부위별로 계층화된 개별 암 병변의 반응 분석은 장기 특이적 임상 효능을 이해하는 데 매우 중요할 것이다. 면역요법 약물을 포함하지 않는 대장암(CRC) 임상시험에서, 간암(LM)의 존재 여부를 기준으로 계층화된 결과 데이터는 간 침범이 있는 환자와 없는 환자 간에 대장암(CRC)의 자연 경과가 무엇이 다른지 설명하는 데 도움이 될 것이다.

ORR 및 중앙값 OS와 함께, 반응 지속 기간 및 삶의 질 측정 지표에 대한 추가적인 전향적 연구가 필요하다. 연구 간 보고가 일관되지 않아 반응 지속 기간을 의미 있게 특성화할 수 없었다. 일부 연구에서 면역요법으로 치료받은 소수의 환자에서 임상적 이점이 연장된 것으로 확인되었으며, 여기에는 LEAP-017 시험에서 18개월 이상의 무진행 생존(PFS)을 달성한 일부 환자도 포함된다. 다른 주요 쟁점으로는 간 침범이 없는 국소 질환 환자에게 면역요법이 잠재적인 역할을 할 수 있는지 여부, RAF/RAS 돌연변이와 같이 면역요법 반응에 영향을 미치는 추가적인 임상적 및 분자적 바이오마커의 확인, 그리고 간 유도 치료 또는 외과적 간 절제술과 면역요법을 병행하는 것이 LM 환자에게 효과적인 전략이 될 수 있는지 여부 등이 있다. 대다수의 mCRC 환자가 간 병변을 가지고 있다는 점을 고려할 때, 이 마지막 질문은 특히 임상적으로 중요하다. 초기 연구에서는 방사선 치료가 국소 세포독성 T 세포 반응을 자극하고 TME 매개 면역 억제를 완화할 수 있음을 시사한다. 이러한 접근법과 면역요법과 병행하는 다른 간 유도 접근법(예: 간 절제술)에 관해서는 추가적인 연구가 필요하다.

간 전이의 생물학 및 임상적 영향에 관한 추가 연구와 함께, 대장암(CRC)에 대한 새로운 면역요법 임상시험에 대한 투자가 필요하다. NLM 환자에서 면역요법 요법의 임상적 활성은 pMMR CRC 가 체크포인트 억제제에 반응할 수 있다는 개념 증명을 제공한다. 이는 최근 후원사가 발행한 보도자료에서 3상 무작위 배정 연구(STELLAR-303)에서 항혈관내피성장인자(VEGF) 활성을 가진 다중표적 티로신 키나제 억제제인 ​​잔잘린티닙과 아테졸리주맙의 병용 요법이 901명의 대장암 환자에서 레고라페닙 대비 통계적으로 유의미한 전체 생존(OS) 이점을 보였다고 발표함으로써 더욱 뒷받침된다. 특히 NLM 환자를 대상으로 한 OS 분석(공동 1차 평가변수)은 현재 진행 중이다. 자세한 내용은 아직 공개되지 않았지만, STELLAR-303이 검증될 경우, LM 상태별로 분류된 대장암 환자에서 전체 생존(OS) 이점을 보여주는 최초의 전향적 검증을 거친 3상 면역요법 임상시험이 될 것이다.

STELLAR-303 요법은 부분적으로 PD-L1 억제제와 항혈관신생 약물을 병용하는 것에 기초하고 있다. 종양 관련 VEGF 신호전달은 세포독성 T 세포의 이동과 TME로의 침윤을 제한하는 비정상적인 혈관의 성장으로 이어지고 T 세포의 증식과 수지상 세포 활성화를 직접 억제한다. 따라서 VEGF 경로의 억제는 효과적인 항암 세포독성 T 세포 반응을 촉진하는 데 도움이 될 수 있다. NSCLC에서 pembrolizumab보다 PD-1/VEGF 이중 특이성 항체인 ivonescimab으로 PFS가 개선되었음을 보여주는 3상 무작위 데이터가 최근 공개되면서 이 분야에 관한 관심이 증가했다. 우리 코호트 내에서 28개 연구 중 20개에서 면역요법이 어느 정도 항혈관신생 활성을 가진 제제(가장 흔하게는 regorafenib 또는 fruquintinib)와 병용되었다. 면역요법과 항혈관신생 치료를 병행한 연구는 NLM 환자에서 면역요법만을 시행한 경우에 비해 ORR이 유의하게 높았다(평균 26.2% 대 평균 14.9%, P = .045)

잠재력 이 있는 다른 새로운 면역 치료 전략에는 개인화된 신항원 반응성 T 세포 수용체(TCR)로 전환된 T 세포, Fc 강화 항-CTLA제 및 CCR8 차단을 통한 종양 침윤성 T 조절 세포 고갈이 포함된다. 결론적으로, 오늘날 대장암(CRC) 임상 관리를 좌우하는 핵심 임상 요인 중 하나인 종양 편향성은 임상 시험 사후 분석을 통해 처음 확인되었다. 1차 항암 화학요법에 세툭시맙과 베바시주맙을 병용 투여하는 무작위 전향 연구에서 불일치하는 결과가 나타났을 때, 연구자들은 가능한 원인을 후향적으로 조사하여 우측 종양 환자와 좌측 종양 환자에서 항상피세포성장인자수용체(EGF) 항체에 대한 효과가 상당히 다르다는 것을 확인했다. 마찬가지로, 대장암에서 면역요법 반응에 있어 LM의 중요성을 방법론적 한계만으로 간과해서는 안 된다.

STELLAR-303 연구의 전체 및 NLM 연구 대상 집단을 대상으로 한 효능 데이터 발표를 포함한 추가 데이터를 기다리는 동안, 현재까지의 종합적인 경험은 다음과 같은 도발적인 질문을 제기한다. 간 침범이 없는 pMMR 대장암 환자에게 기존 면역요법 약물 및 약물 병용 요법이 도움이 될 수 있을까? 이러한 약물들은 이미 이 하위 집단에서 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 옵션(옥살리플라틴, 플루오로우라실, 이리노테칸 병용 요법, 예를 들어 프루퀸티닙, 레고라페닙, 트리플루리딘-티피라실-102와 베바시주맙 병용 요법)과 동등하거나 더 우수한 방사선적 감소율을 보였다.

이러한 약물들은 주요 임상시험에서 중간값 OS 개선은 미미했지만, 전체 반응률은 0%에서 6.1%로 매우 제한적이었다. 여기에 확인된 NLM 환자에서 면역 요법 반응률은 종양 돌연변이 부담이 10개 돌연변이/메가베이스 이상인 pMMR CRC에서 pembrolizumab의 반응률과도 유리하게 비교된다. pMMR CRC는 조직에 독립적인 승인의 일부로 공식적인 FDA 마케팅 라벨을 부착하고 있다. 방법론적 한계에도 불구하고 현재의 증거는 PD-1/PD-L1 억제제를 단독으로 또는 항혈관신생제와 병용하여 사용하는 것이 표준 옵션을 모두 사용한 NLM 환자에게 합리적인 고려 사항임을 나타낸다.

NLM 대장암 환자는 고유한 생물학적 및 임상적 하위 집단을 나타낼 수 있으며, 바이오마커로 정의된 종양 환자와 마찬가지로 별도로 관리하고 연구해야 한다. FDA는 특정 전이성 확산 패턴을 보이는 환자에게만 판매 허가 라벨이 부착된 항암제를 일반적으로 승인하지 않았지만, 추가 연구를 통해 이 가설이 확인될 때 승인을 고려할 수 있다. 새로운 면역요법제와 기존에 연구된 면역요법 요법은 이러한 관점에서 재평가되어야 한다.