암세포와 종양은 진공 속에 존재하지 않는다. 가상의 와칸다처럼 고립되고 자급자족하는 환경과는 거리가 먼, 종양은 면역 세포, 결합 조직, 혈관, 그리고 구조와 기타 보조 기능을 제공하는 단백질과 탄수화물의 바다에서 발생하고 주변 환경을 변화시킨다.

암세포는 과학자들이 종양 미세환경이라고 부르는 이 주변 환경과 여러 방식으로 상호작용 하는데, 그중에는 억제되지 않은 성장에 필요한 추가 자원을 얻는 것도 포함한다. 마치 그물을 펼치는 어선처럼, 췌장관 선암(PDAC) 세포는 세포 표면을 재구성하여 세포 사이의 젤리 같은 물질인 세포외 기질에서 추가 영양분을 흡수한다. 거대세포 작용이라고 알려진 이 세포 청소 과정은 종양 주변 부위에 영향을 미쳐 결합 조직을 더 단단하게 만들고 면역 세포가 종양에 도달하지 못하게 한다.

샌포드 번햄 프레비스(Sanford Burnham Prebys)에 위치한 NCI 지정 암센터의 과학자들은 2025년 7월 24일 Cancer Cell에 연구 결과를 발표했는데, 이 연구 결과는 거대음세포작용(macropinocytosis)을 차단하면 종양 미세환경의 섬유질이 줄어들고 면역세포의 접근이 더 활발해진다는 것을 보여준다. 이러한 변화는 마우스에서 PDAC 종양 치료에 있어 면역요법과 항암화학요법의 효과를 더욱 향상했다.

연구진은 종양 미세환경에서 섬유아세포라는 세포를 관찰하는 것으로 연구를 시작했다. 섬유아세포는 일반적으로 결합 조직을 형성하고 거대음세포작용(macropinocytosis) 과정에서 포획되는 세포외 기질의 여러 구성 요소를 생성합니다. 종양이 존재하면 근처의 일부 섬유아세포가 암 관련 섬유아세포(CAF)로 강제로 분화되어 종양 성장을 돕는다.

“이 CAF는 종양을 둘러싼 세포 중 하나이며, 대사산물과 성장 신호를 제공하여 종양 성장을 돕고 다른 방식으로도 도움을 줍니다.”라고 샌포드 번햄 프레비스의 연구원이자 이 연구의 주저자인 이쥐안 장 박사가 말했다.

과학자들은 대음세포작용을 차단하면 신체 전체에서 단백질을 생성하는 데 사용되는 20가지 아미노산 중 하나인 글루타민이 결핍된 CAF가 겪는 대사 스트레스가 악화한다는 것을 발견했다. PDAC는 다른 암보다 글루타민에 훨씬 더 많이 의존하기 때문에 췌장암 종양 미세환경의 CAF는 일상적으로 글루타민이 부족하다. 췌장 CAF가 PDAC 종양과 동일한 글루타민 흡수 전략을 사용하지 못하도록 한 후, 과학자들은 염증을 촉진하는 유전자의 발현으로 특징지어지는 다른 유형의 CAF로의 변화를 관찰했다.

“대부분 췌장 CAF는 근섬유아세포로, 종양 미세환경의 경직성과 밀도를 증가시켜 면역 세포와 약물이 종양에 도달하기 어렵게 만듭니다. 저희 실험 결과 근섬유아세포는 더 적고 염증성 CAF는 더 많은 아형이 재프로그램되었고, 이러한 변화가 전반적인 종양 미세환경에 어떤 영향을 미칠지 궁금했습니다.”라고 이 연구의 수석 저자이자 연구소 암센터의 임시 소장 겸 부소장인 코시모 코미소 박사는 말했다.

연구팀은 CAF에서 거대세포작용이 억제되면 종양 주변 부위에 상당한 변화가 생긴다는 것을 발견했다. 장은 종양 미세환경을 딱딱하게 만들거나 섬유화시키는 콜라겐 축적이 적었고, CD4+ 및 CD8+ T 세포가 종양에 침투할 기회가 더 많았으며, 혈관이 확장되어 약물 전달을 촉진할 수 있는 혈관이 넓어졌다.

연구진은 이러한 종양 미세환경 변화가 PDAC 환자를 비롯하여 거대음세포작용을 연료로 사용하는 다른 암 환자에게 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 했다. 그리고 거대음세포작용을 차단하는 치료법과 면역요법 및 화학요법을 병용했을 때의 효과를 시험했다.

“침윤 T 세포에는 면역 반응을 억제하는 PD-1이라는 세포 표면 단백질이 풍부합니다. 그래서 저희는 EIPA라는 거대음세포작용 억제제와 항PD-1 항체를 병용했습니다. 이 항체가 종양 전이를 유의미하게 억제하고 생쥐의 생존 기간을 연장하는 것을 확인했습니다.”라고 코미소는 말했다.

화학요법제인 젬시타빈을 사용하기 전에 EIPA를 전처리로 사용했을 때도 유사한 결과가 나타났습니다. PDAC를 가진 생쥐에서 종양 성장을 시너지적으로 억제하는 것 외에도 폐 미세전이의 확산을 감소시켰다. 과학자들은 종양이 에너지를 소모하는 것을 막고 종양 미세환경을 암 치료를 더 효과적으로 만들 방법으로 계속 연구할 것이다.

이 전략은 암 환자를 위한 병용 요법 개발을 위한 매우 유망한 전략이다. 특히 췌장암의 경우, 전체 암 사망 원인 중 3%에 불과하지만 암 사망 원인 3위를 차지하고 있다.

참조:
Yijuan Zhang, Li Ling, Rabi Murad, Swetha Maganti, Ambroise Manceau, Hannah A. Hetrick, Madelaine Neff, Cheska Marie Galapate, Shea F. Grenier, Florent Carrette, Karen Duong-Polk, Anindya Bagchi, David A. Scott, Yoav Altman, Jennifer L. Hope, Andrew M. Lowy, Linda M. Bradley, Cosimo Commisso. Macropinocytosis maintains CAF subtype identity under metabolic stress in pancreatic cancer. Cancer Cell, 2025; DOI: 10.1016/j.ccell.2025.06.021