콜레스테롤 대사 문제를 해결하면 노화 관련 시력 상실의 흔한 원인을 늦추거나 예방하는 데 도움이 될 수 있다는 사실이 워싱턴대학교 의학대학원(WashU Medicine)의 새로운 쥐 연구에서 밝혀졌다. 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학교 의대의 새로운 연구에 따르면, 50세 이상 사람의 실명 주요 원인인 연령 관련 황반변성의 진행을 늦추거나 막을 가능성이 있는 방법이 밝혀졌다. 워싱턴대학교 의대 연구진과 국제 협력자들은 이러한 유형의 시력 상실에 콜레스테롤 대사 문제가 관련되어 있다고 밝혔으며, 이는 나이가 들면서 악화하는 황반변성과 심혈관 질환의 연관성을 설명하는 데 도움이 될 수 있다.

인간 혈장 샘플과 황반변성 마우스 모델을 이용하여 밝혀진 새로운 연구 결과는 혈액 내 아폴리포단백질 M(ApoM)이라는 분자의 양을 증가시키면 눈과 다른 장기의 세포 손상을 유발하는 콜레스테롤 처리 문제를 해결할 수 있음을 시사한다. ApoM을 증가시키는 다양한 방법은 연령 관련 황반변성뿐 아니라, 유사한 콜레스테롤 처리 기능 장애로 유발되는 일부 유형의 심부전에 대한 새로운 치료법으로 활용될 수 있다. 해당 연구는 지난 6월 24일 Nature Communications 저널에 게재되었다.

“이 연구는 충족되지 않은 주요 임상적 요구를 해결할 가능성을 제시합니다. 현재 시력 추가 손실 가능성을 줄이는 치료법은 황반변성의 가장 진행된 단계에만 국한되어 있으며, 질병을 역전시키지 못합니다. 이번 연구 결과는 ApoM 수치를 증가시키는 치료법을 개발하면 황반변성을 치료하거나 예방할 수 있으며, 따라서 노화에 따른 시력을 보존할 수 있음을 시사합니다.”라고 워싱턴대학교 의대 안과학 및 시각과학 폴 A. 시비스 석좌교수이자 이 연구의 수석 저자인 라젠드라 S. 앱테(Rajendra S. Apte, MD, PhD)는 말했다.

압테(Apte)에 따르면 황반변성의 경우, 의사는 안과 검사 중 망막 아래에 콜레스테롤이 풍부한 침전물을 볼 수 있다. 초기 단계는 시력이 정상일 수 있지만, 침전물이 염증을 유발하고 기타 손상 과정을 악화시켜 중심 시력을 점진적으로 잃게 된다. 가장 흔한 유형인 건성 황반변성의 경우, 망막 중심부의 세포가 손상되어 지도형 위축이라는 신경 퇴행을 유발할 수 있는데, 이는 알츠하이머병과 같은 질환이 뇌에서 발생하는 것과 유사하다. 건성 황반변성은 비정상적인 혈관 성장으로 시력이 손상되는 습성 황반변성으로 발전할 수 있다. 지도형 위축과 습성 황반변성은 시력 상실을 동반하는 진행성 질환이다. 진행성 질환에 대한 일부 승인된 치료법이 있지만, 이 단계에서는 질병 자체를 되돌릴 수 없다.

안구 질환과 심부전의 흔한 원인
최근 몇 년 동안 ApoM이 항염증 효과가 있는 보호 분자 역할을 할 수 있으며 건강한 콜레스테롤 대사를 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 증거가 나타났다. 이를 염두에 두고, Apte와 공동 선임저자인 의학 조교수인 앨리 자바헤리(Ali Javaheri, MD, PhD)는 나이가 들면서 감소하는 ApoM 수치가 황반변성 및 심장병을 포함한 여러 노화 관련 질병의 근본 원인인 콜레스테롤 대사 기능 장애와 관련이 있는지 평가하는 데 관심을 가졌다. 연구진은 황반변성 환자의 혈중 ApoM 수치가 건강한 대조군에 비해 낮다는 것을 보여주었다. 또한, WashU Medicine 심장 전문의인 Javaheri의 이전 연구에서는 다양한 형태의 심부전 환자의 혈중 ApoM 수치 또한 낮다는 것을 보여주었다.

이 연구는 ApoM이 과도한 콜레스테롤(염증을 유발하는 경향이 있는 나쁜 콜레스테롤)을 흡수하여 간을 통해 신체에서 제거하는 좋은 콜레스테롤 경로의 핵심 구성 요소라는 것을 밝혔다. Apte와 Javaheri의 연구에 따르면 ApoM 수치가 낮으면 망막과 심장 근육 세포가 콜레스테롤 침전물을 제대로 대사하지 못하고 축적된 지질을 제거하는 데 어려움을 겪는다. 이러한 지질이 축적되면 염증과 세포 손상으로 이어진다.

연구진은 낮은 ApoM 수치의 해로운 영향을 역전시킬 수 있는지 확인하기 위해 유전자 변형이나 다른 생쥐의 혈장 이식을 이용하여 황반변성 생쥐 모델에서 ApoM 수치를 증가시켰다. 그 결과, 생쥐의 망막 건강이 개선되고, 망막 내 빛 감지 세포의 기능이 향상되었으며, 콜레스테롤 축적이 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 연구진은 ApoM이 세포 노폐물 처리에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 리소좀이라는 세포 구획에서 콜레스테롤을 분해하는 신호 전달 경로를 활성화한다는 증거를 발견했다. 또한 ApoM 치료의 유익한 효과를 쥐에게 주기 위해서는 ApoM이 스핑고신-1-인산(S1P)이라는 분자와 결합하여야 한다는 사실을 발견했다.

Apte와 Javaheri는 WashU의 스타트업 기업인 Mobius Scientific과 협력하여 황반변성에서 ApoM의 역할에 대한 지식을 활용하여 질병 치료 및 예방을 위한 새로운 접근법을 개발하고 있다. Apte와 Javaheri는 WashU의 기술 관리국(OTM)과 협력하여 2022년에 Mobius Scientific을 설립했다. 또한, 이 연구 결과는 심부전 환자의 ApoM을 높이는 미래의 개입에 영향을 미칠 수 있다.

“이번 협력 연구의 흥미로운 점 중 하나는 낮은 ApoM 수치에 취약한 망막색소상피세포와 심근세포 사이의 연관성을 밝혀낸 것입니다. ApoM과 S1P의 상호작용이 두 세포 모두에서 콜레스테롤 대사를 조절하는 것으로 보입니다. 눈과 심장이 장기적으로 건강한 콜레스테롤 대사를 유지하고 두 가지 주요 노화 질환을 예방할 수 있도록 ApoM 수치를 높이는 전략을 모색해 나갈 것입니다.”라고 자베헤리는 말했다.

참조:
Tae Jun Lee, Andrea Santeford, Kristen M. Pitts, Carla Valenzuela Ripoll, Ryo Terao, Zhen Guo, Mualla Ozcan, Dagmar Kratky, Christina Christoffersen, Ali Javaheri, Rajendra S. Apte. Apolipoprotein M attenuates age-related macular degeneration phenotypes via sphingosine-1-phosphate signaling and lysosomal lipid catabolism. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60830-1