새로운 종류의 라마 항체는 바이러스의 스파이크 단백질을 차단하여 여러 변종, 특히 향후 변종을 포함한 감염을 차단한다. 과학자들은 SARS-CoV-1과 수많은 초기 및 최근 SARS-CoV-2 변이체를 포함한 광범위한 SARS 코로나바이러스에 강력한 방어력을 제공하는 독특한 소형 항체군을 발견했다. 이 독특한 항체는 바이러스 스파이크 단백질 기저부의 고도로 보존된 필수 부위를 표적으로 삼아 효과적으로 봉쇄하고 바이러스가 세포를 감염시키는 것을 차단한다. Nature Communications에 발표된 이 연구 결과는 향후 바이러스 변이체에도 효과가 지속될 수 있는 광범위 항바이러스 치료제 개발에 유망한 길을 제시한다.

COVID-19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2는 현재 승인된 항체 치료에 내성을 갖는 새로운 변이체로 진화함에 따라 잠재적 위협으로 남아 있다. 내성은 항체가 일반적으로 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인과 같은 바이러스 영역을 표적으로 삼기 때문에 나타나는데, 이 영역 역시 자주 돌연변이를 일으켜 항체 인식을 회피할 수 있기 때문이다.

이 문제를 해결하기 위해 VIB-UGent의 생명공학센터 자비에르 셀렌스 교수와 베르트 셰펜스 박사가 이끄는 연구팀은 스파이크 단백질의 더 안정적인 소단위체 중 하나에 초점을 맞춰 다른 전략을 모색했다. 소위 S2 소단위체는 바이러스가 숙주 세포와 융합하는 능력, 즉 감염 과정에 필수적이며, 다양한 코로나바이러스에서 더 잘 보존되어 있다.

바이러스에 대한 분자 클램프
연구팀은 라마 더 구체적으로는 윈터(Winter)라는 이름의 라마를 연구했다. 라마는 단일 도메인 항체, 즉 VHH 또는 나노바디를 생성하는데, 이는 인간을 포함한 대부분의 동물이 생성하는 항체보다 훨씬 작다. 연구진은 광범위한 SARS 코로나바이러스를 강력하게 중화하는 라마 항체를 여러 개 발견했다.

이 항체들을 특히 유망하게 만드는 것은 독특한 작용 기전인데, 분자 클램프처럼 작용한다. 이 항체들은 바이러스 스파이크 단백질의 바닥에 있는, 노출이 적고 고도로 보존된 영역(3개의 알파 나선이 꼬여 있는 나선형 구조)에 달라붙는다. 이를 통해 스파이크 단백질을 원래 형태로 고정하여 바이러스가 세포를 감염시키는 데 필요한 형태로 펼쳐지는 것을 물리적으로 차단한다.

이 항체는 실험실 동물 실험에서 저용량에서도 감염에 대한 강력한 보호 효과를 보였다. 연구자들이 바이러스의 내성을 강제로 유도하려 했을 때, 바이러스는 제대로 반응하지 않았고, 감염성이 훨씬 낮은 희귀한 탈출 변이만 생성되었다. 이는 강력하고 회피하기 어려운 치료법의 가능성을 시사한다.

“이 영역은 바이러스에 매우 중요해서 바이러스 자체를 약화하지 않고서는 쉽게 변이될 수 없습니다. 이는 우리에게 드문 이점을 제공합니다. 변이체 전반에 걸쳐 필수적이면서도 안정적인 표적을 확보할 수 있다는 것입니다.”라고 이 연구의 수석 저자인 셰펜스는 설명한다.

더 나은 치료
이번 발견은 지속적이고 광범위한 효과를 보이는 항바이러스 치료법을 찾는 데 있어 중요한 진전을 의미하며, 바이러스 진화 속도에 맞춰 치료법을 개발할 수 있는 희망을 제공한다.

“높은 효능, 다양한 바이러스 변이에 대한 광범위한 활성, 그리고 높은 내성 장벽의 조합은 매우 유망합니다. 이 연구는 현재뿐만 아니라 미래의 코로나바이러스 위협에 맞서 싸우는 데 필수적인 차세대 항체 개발을 위한 탄탄한 기반을 제공합니다.”라고 셀렌스는 덧붙였다.

이 연구는 플랜더스 연구 재단(FWO), EOS, EU Horizon 2021, Exevir 등의 재정 지원으로 가능했다.

참조:
Sieglinde De Cae, Inge Van Molle, Loes van Schie, Sophie R. Shoemaker, Julie Deckers, Nincy Debeuf, Sahine Lameire, Wim Nerinckx, Kenny Roose, Daria Fijalkowska, Simon Devos, Anne-Sophie De Smet, Jackeline Cecilia Zavala Marchan, Toon Venneman, Koen Sedeyn, Lejla Mujanovic, Marlies Ballegeer, Manon Vanheerswynghels, Caroline De Wolf, Hans Demol, Jasper Zuallaert, Pieter Vanhaverbeke, Gholamreza Hassanzadeh Ghassabeh, Chiara Lonigro, Viki Bockstal, Manuela Rinaldi, Rana Abdelnabi, Johan Neyts, Susan Marqusee, Bart N. Lambrecht, Nico Callewaert, Han Remaut, Xavier Saelens, Bert Schepens. Ultrapotent SARS coronavirus-neutralizing single-domain antibodies that clamp the spike at its base. Nature Communications, 2025; 16 (1) DOI: 10.1038/s41467-025-60250-1