만성 염증성 장 질환은 치료가 어렵고 장암 발생을 포함한 합병증 위험이 있다. 특히 젊은 층이 영향을 많이 받는다. 유전적 소인과 특정 요인이 겹치면 궤양성 대장염이나 크론병과 같은 질병은 대개 교육과 초기 직업 개발에 중요한 시기인 15세에서 29세 사이에 나타난다. 따라서 신속한 진단과 치료가 매우 중요하다. 베를린 샤리테 의대 연구진은 진행 중인 염증 과정을 중단시키는 데 크게 기여하는 치료 표적을 발견했다. 연구 결과는 네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology) 최신 호에 게재되었다.

때로는 점진적으로, 때로는 급성으로 악화하여 심한 복통, 설사, 체중 감소, 피로, 그리고 심한 정서적 스트레스를 동반한다. 이것이 바로 가장 흔한 두 가지 만성 염증성 장 질환인 크론병과 궤양성 대장염이 시작되는 방식이다. 궤양성 대장염은 대장 내벽에만 영향을 끼치지만, 크론병은 장벽 전체, 특히 소장에 가장 흔하게 발생하지만 때로는 위와 식도까지 침범할 수 있다. 지속적인 염증은 지속적인 조직 손상을 유발하고 암 위험을 증가시킬 수 있다. 기존 치료법은 면역 체계 전체를 억제하는 것을 목표로 하지만, 새로운 치료법은 더욱 집중적으로 작용한다. 즉, 신체의 염증을 유발하는 특정 전달 물질을 차단하여 염증 과정을 저지한다.

심각한 전신 질환의 정확한 원인은 오늘날까지도 완전히 밝혀지지 않았다. 유전적 요인 외에도 환경적 영향 또한 질환 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 아메드 헤가지 교수는 샤리테 병원 위장병학, 감염학 및 류마티스 학과에서 수년간 장의 염증 과정과 면역 체계의 방어 기전을 연구해 왔다. 그는 연구팀과 함께 만성 장 염증의 원동력인 면역 체계의 두 메신저 물질, 즉 장 내부 세포를 지지하고 보호 장벽을 유지하는 데 도움이 되는 단백질인 인터루킨-22와 조직 복구 및 세포 분화에 중요한 역할을 하는 신호전달 분자인 온코스타틴 M 간의 상호작용을 규명하는 데 성공했다.

통제되지 않는 연쇄 반응
“우리 병원에서는 주로 이제 막 사회생활을 시작한 젊은 환자들을 진료합니다. 지금까지는 질병 진행을 늦추고 증상을 완화하는 데 그쳤습니다. 하지만 모든 환자가 기존 치료에 잘 반응하는 것은 아니기 때문에 새로운 치료법이 시급히 필요합니다.”라고 아메드 헤가지 박사는 말한다. 연구팀은 이전 연구에서 염증을 촉진하는 메신저 분자인 온코스타틴 M의 효과를 자세히 조사했다. 특정 면역 세포에서 생성되는 이 단백질은 다른 염증 인자를 활성화해 과도한 면역 반응을 유발하는 연쇄 반응을 일으킨다. 아메드 헤가지 박사는 “온코스타틴 M 수치가 높은 환자들이 여러 일반적인 치료법에 반응하지 않는다는 사실이 특히 흥미로웠습니다. 즉, 온코스타틴 M 수치는 치료 실패를 예측하는 데 도움이 될 수 있으며, 더 심각한 질병의 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 바로 이 부분에 집중했습니다. 우리는 이 신호 전달 경로를 더 잘 이해하고 표적 치료를 통해 이를 차단하는 방법을 찾고 싶었습니다.”라고 설명했다.

연구팀은 면역 전달 물질인 온코스타틴 M이 염증 반응을 유발하는 방식을 밝히는 데 5년을 투자했다. 만성 장 질환의 여러 단계를 조사하기 위해 동물 모델을 사용한 후, 환자의 조직 샘플을 연구했다. 최첨단 단일 세포 시퀀싱을 통해 건강한 조직에 비해 염증이 있는 장에서 훨씬 더 많은 수의 예상치 못한 세포 유형이 온코스타틴 M에 대한 결합 부위(수용체)를 가지고 있음을 확인했다. 동시에, 추가적인 면역 세포들이 염증성 단백질을 생성하기 시작한다. 흥미롭게도, 일반적으로 조직을 보호하는 인터루킨-22는 수용체 수를 증가시켜 장 점막을 온코스타틴 M에 더 민감하게 만든다. 아흐메드 헤가지 박사는 “이 두 면역 전달 물질은 함께 작용하여 염증을 증폭시키고, 마치 더 많은 연료를 받아 번지는 불처럼 더 많은 면역 세포를 장으로 끌어들입니다. 저희 모델에서 온코스타틴 M의 결합 부위를 특별한 방법으로 차단하여 만성 염증과 관련 암이 모두 현저히 감소하는 것을 확인했습니다.”라고 설명했다.

고위험 환자를 위한 표적 치료가 눈앞에
연구진은 만성 장 염증으로 인한 대장암 환자의 조직 샘플에서 종양 주변에 메신저 분자 온코스타틴 M 수용체가 특히 많이 존재함을 발견했지만, 주변의 건강한 조직에서는 그렇지 않았다. 이러한 관찰 결과는 이 신호 전달 경로가 암 발생을 촉진하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다. 그러나 만성 염증이 항상 대장암으로 이어지는 것은 아니며, 모든 환자가 동일한 방식으로 영향을 받는 것도 아니다. “만성 염증성 장 질환은 매우 복잡하고 사람마다 다릅니다. 바로 이 때문에 치료와 치료 예측이 매우 어렵습니다. 온코스타틴 M의 역할과 인터루킨-22와의 상호작용 증폭 덕분에, 이제 저희가 밝혀낸 바에 따르면, 일부 환자의 만성 염증을 유발하는 요인을 더욱 명확하게 이해할 수 있게 되었습니다. 이는 새로운 치료법을 개발하고 시험할 수 있는 길을 열어줍니다.”라고 위장관내과, 감염내과, 류머티즘 내과 클리닉 소장인 브리타 지크문트 교수는 말했다.

연구팀의 실험 결과는 곧 실제 치료법으로 이어질 수 있다. 면역 전달 물질인 인터루킨-22와 온코스타틴 M 사이의 해로운 상호작용을 특이적으로 차단함으로써 가능하다. 아흐메드 헤가지 박사는 “이번 연구 결과는 만성 염증성 장 질환, 특히 중증 염증성 장 질환 환자에서 염증을 촉진하는 이러한 기전을 표적으로 삼는 표적 치료법 개발에 강력한 과학적 근거를 제공합니다.”라고 설명했다. 온코스타틴 M 수용체를 차단하는 항체를 시험하는 임상시험이 이미 진행 중이다.

참조:
Roodline Cineus, Yanjiang Luo, Mariia Saliutina, Subhakankha Manna, Camila A. Cancino, Luis Velasco Blázquez, Lifen Wang, Diana Bösel, Aya Abdelrahman, Joanna E. Klementowicz, Alexis Scherl, Saskia Hainbuch, Béatrice Bréart, Gino Kwon, Agata Konopka, Gabriela M. Guerra, Elena von Coburg, Lorenz Gerbeth, Juliette Roels, Frederik Heinrich, Nils Müller, Pawel Durek, Nikolaus Deigendesch, James Ziai, Jeffrey Hung, Thomas Conrad, Imke Atreya, Raja Atreya, Petra Bacher, Christoph Becker, Christian Bojarski, Nathalie Britzen-Laurent, Caroline Bosch-Voskens, Hyun-Dong Chang, Andreas Diefenbach, Claudia Günther, Ahmed N. Hegazy, Kai Hildner, Christoph S. N. Klose, Kristina Koop, Susanne Krug, Moritz Leppkes, Rocío López-Posadas, Leif S.-H. Ludwig, Clemens Neufert, Markus Neurath, Jay Patankar, Magdalena Prüß, Andreas Radbruch, Francesca Ronchi, Ashley Sanders, Alexander Scheffold, Jörg-Dieter Schulzke, Sebastian Schürmann, Michael Stürzl, Zlatko Trajanoski, Antigoni Triantafyllopoulou, Maximilian Waldner, Carl Weidinger, Sebastian Zundler, Anja A. Kühl, Stefan Wirtz, Max Löhning, Mary Keir, Andreas Diefenbach, Mir-Farzin Mashreghi, Britta Siegmund, Michael Schumann, Chiara Romagnani, Nathaniel R. West, Ahmed N. Hegazy. The IL-22–oncostatin M axis promotes intestinal inflammation and tumorigenesis. Nature Immunology, 2025; DOI: 10.1038/s41590-025-02149-z