국립암센터(원장 양한광)는 브라카(Breast Cancer gene, BRCA) 유전자 변이를 가진 유방암 및 난소암 환자를 대상으로, 치료에 사용되는 표적 항암제인 파프(PARP) 억제제의 항암효과에 중요한 영향을 미치는 TLK(Tousled-like kinase) 단백질의 역할과 기전을 새롭게 규명했다. 이번 연구 결과는 의학 연구 분야의 전문 국제학술지 분자의학 (Molecular Medicine)에 게재됐다.

BRCA 유전자 변이는 유방암 및 난소암의 발병 위험을 크게 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 할리우드 배우 안젤리나 졸리의 사례를 통해 대중적으로 널리 알려졌다. BRCA 유전자는 DNA 손상 복구에 관여하는 유전자로, 이 유전자에 변이가 생기면 세포의 돌연변이 축적을 제대로 막지 못해 암 발생 위험이 현저히 높아진다. BRCA 변이는 세포의 DNA 손상 복구 능력을 약화시키기에, PARP 억제제는 정상 세포의 손상을 최소화하면서 BRCA 변이 암세포만 선택적으로 제거하는 치료법으로 사용되고 있다. 그러나 BRCA 변이를 갖는 모든 암환자가 PARP 억제제에 반응하는 것은 아니다. 약 30% 이상의 환자에게는 PARP 억제제의 치료 효과가 나타나지 않으며, 치료 초기에는 반응하더라도 수개월 내에 내성이 생겨 치료가 어려워지는 경우도 많아 이에 대한 원인 규명과 해결책 마련이 시급한 상황이었다.

연구팀은 이번 연구를 통해 BRCA1 변이가 있는 유방암 및 난소암 세포에서 TLK 단백질이 부족할 경우, PARP 억제제의 항암 효과가 크게 감소한다는 사실을 밝혀냈다. 즉, 환자의 TLK 단백질 발현 정도에 따라 PARP 억제제 치료에 대한 반응을 사전에 예측할 수 있는 가능성을 보여준 것이다. 또한, 연구팀은 TLK 단백질이 PARP 억제제의 항암 효과를 조절하는 구체적인 기전 또한 제시했다. TLK 단백질은 DNA 복구 과정 중 하나인 비상동말단연결(NHEJ)을 촉진하고 반대로 상동 재조합(HR) 복구 과정은 억제하는 기능을 한다. 따라서 BRCA 유전자에 변이가 있을 경우 HR 복구기능이 떨어지게되어 PARP 억제제 항암효과가 증대되지만 TLK 단백질이 저발현되면, NHEJ 경로가 감소하는 대신 HR 복구 기능이 다시 활성화되며 PARP 억제제의 항암능력이 떨어진다는 사실을 증명하였다. 특히 연구에 따르면 유방암, 난소암, 자궁내막암 등 대표적인 부인암 환자 중, BRCA 변이를 가진 환자들은 정상인에 비해 TLK 단백질이 저발현되는 경향이 뚜렷하게 보였다. 따라서 BRCA1 변이를 가진 유방암 및 난소암 환자에서 TLK 단백질을 바이오마커(예측지표)로 활용하면, PARP 억제제 치료 반응성을 예측하고 환자별로 최적의 치료법을 선택하는데 기여할 수 있을 것이다. 더 나아가, 향후 TLK 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료법이 개발된다면, PARP 억제제 내성을 극복할 수 있는 혁신적인 치료 전략이 마련될 수 있다.

이번 연구는 국립암센터 암발생연구과 김민아 연구원(제1저자)과 미국 앨라배마대학교 의과대학 아딘디아 두타(Anindya Dutta) 교수 연구팀을 비롯한 국내외 여러 연구진의 협력으로 수행되었으며, 국립암센터 한미암공동연구사업 및 공익적 암 연구사업의 지원으로 진행됐다. 또한 본 연구 결과는 서울 롯데호텔에서 열린 ‘2024 미국암연구학회-대한암학회 암정밀의학 공동학술대회(AACR-KCA Joint Conference on Precision Medicine in Cancer)’에서 소개되었으며, 암발생연구과 김반석 연구원(공동저자)이 포스터발표 부문에서 Travel Award를 수상하는 영예를 안았다.

연구를 주도한 국립암센터 암발생연구과 이경용 박사는 “암세포는 PARP 억제제의 저해제 내성을 획득하기 위해 PARP 억제제의 표적인 상동재조합(HR) 결핍을 다시 끌어올리는 기전을 발생시키며, 이번 연구는 이러한 회피 기전에 관여하는 TLK 단백질의 새로운 역할을 밝힘으로써 향후 PARP 저해제 적응증 확대 및 다양한 병행치료 전략개발에도 기여할 수 있을 것”이라고 설명했다. 또한 “특히 치료가 어려운 삼중음성유방암(TNBC)이나 고등급 장액성 난소암(HGSOC) 환자의 절반 이상이 상동재조합(HR) 결핍이 있으며, PARP 억제제의 저해제 항암치료의 잠재적 대상이기 때문에, 이들 환자에게 더욱 효과적인 PARP 억제제 치료 전략 개발을 위한 후속 연구를 지속할 계획”이라고 밝혔다.

용어설명
저해제
우리 몸속에서 특정 단백질이나 효소의 문제를 일으키는 기능을 조절해주는 약물 또는 물질이다. 예를 들어 암세포가 계속 자라도록 돕는 단백질이 있다면, 저해제는 그 단백질의 활동을 억제해서 암세포 성장을 멈추거나 느리게 한다.

비상동말단연결(NHEJ)
DNA가 끊어졌을 때, 손상된 DNA를 빠르게 이어붙이는 방식이다.

상동 재조합(HR)
정상적인 DNA 조각을 참고해서, 손상된 DNA 부분을 원래대로 복원하는 방식이다.

저해제 내성획득
효과가 있었던 항암제가 어느 순간부터 암세포에 잘 듣지 않게 되는 현상이다.