나이가 들면서 면역 체계가 약해져 감염과 싸우고 질병과 부상에서 회복하는 데 도움이 되는 세포가 줄어든다. 과학자들은 그 이유를 완전히 규명하지 못했다. 하지만 지로사이언스(GeroScience)에 게재된 새로운 연구 덕분에 이제 더 나은 답을 찾을 수 있는 가능성이 생겼다.

캘리포니아 대학교 샌디에이고 의과대학의 레슬리 크루스 박사는 "면역 세포 변화는 여러 가지 이유로 노화 과정에서 발생하지만, 나이가 들면서 항체를 생성하는 세포가 줄어드는 이유는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다."라고 말했다. 그는 캘리포니아 대학교 샌디에이고 무어스 암센터의 혈액암 연구 프로그램 공동 책임자이자, 같은 대학의 샌포드 줄기세포 연구소 회원이기도 하다.

크루스 연구실은 UC 어바인 연구진과 협력하여 ELOVL2("elongation of very long chain fatty acid-like 2"의 약자)라는 효소의 기능 저하가 노화와 관련된 면역 체계 변화를 가속한다는 사실을 발견했다. ELOVL2는 특정 유형의 지질(지방 화합물) 합성에 중요한 역할을 하며, 나이가 들면서 그 양이 감소하는 것으로 알려져 있다. ELOVL2가 부족하면 세포 내 지질 균형이 변화하여 감염에 맞서 항체를 생성하는 림프구(백혈구)인 B 세포의 발달이 저해된다. 연구 결과에 따르면 지질대사는 나이가 들어도 건강한 면역 체계를 유지하는 데 핵심적인 역할을 할 수 있는 것으로 나타났다.

연구진은 Elovl2 유전자가 불활성화된 생쥐의 골수에서 유전자 및 단백질 발현과 지질 프로파일을 분석했다. 이전 연구에서는 ELOVL2 기능 저하가 다른 조직의 노화를 촉진한다는 사실이 밝혀졌지만, 면역 세포 노화에서 이 효소의 역할을 규명한 것은 이번이 처음이다.

유전자 변형 생쥐가 생후 18~20개월에 불과했을 때, ELOVL2 효소 활성 부족으로 인해 골수에서 B 세포 발달과 관련된 여러 유전자의 발현이 감소했다. 실제로, ELOVL2 활성은 매우 감소하여 훨씬 나이 든 대조군 생쥐의 활성과 유사했다. 이 생쥐들의 지질 프로파일 또한 나이 든 대조군 생쥐와 유사했으며, 포화지방에 비해 불포화지방 함량이 낮았다.

"ELOVL2는 모든 세포막의 주요 구성 요소 중 하나인 오메가-3 지방산 DHA의 합성에 필수적인 핵심 효소입니다. DHA는 B 세포 전구체 줄기세포의 세포막을 유연하고 탄력 있게 유지한다고 생각합니다."라고 공동 교신저자인 도로타 스코브론스카-크로치크(Dorota Skowronska-Krawczyk)는 말했다. 그는 UC 어바인 의과대학 생리학 및 생물물리학과와 안과 부교수이자 중개 시각 연구 센터(Center for Translational Vision Research) 소속 교수이다. ELOVL2가 고갈된 쥐는 비슷한 나이의 건강한 쥐만큼 많은 기능성 B 세포를 생산할 수 없었다.

"이러한 손실은 지방(지질) 대사의 변화와 직접적으로 연관되어 세포막 구성과 유동성에 완전한 변화를 초래하고, 궁극적으로 면역 체계의 노화를 가속화합니다."라고 캘리포니아 대학교 샌디에이고 의대의 캘리포니아 재생 의학 연구소(CIRM) 박사후 연구원이자 이 연구와 관련된 영상에서 제1 저자인 실비아 비센지 박사가 말했다.

마우스 연구가 인간 면역 체계에 적용 가능한지 평가하기 위해, 연구진은 다양한 연령대에서 채취한 인간 골수 샘플에서 조혈(혈액) 줄기세포 및 전구세포(HSPC)의 유전자 발현 데이터를 분석했다. 마우스 연구와 유사하게, 고령자에서는 CD79B 라는 유전자의 발현이 상당히 감소했고, 60세 이상에서는 ELOVL2를 발현하는 HSPC가 거의 완전히 소실된 것을 확인했다.

비센지 박사는 "돌연변이 마우스 모델에서 사라진 면역 세포 집단이 노인 인구에서도 극적으로 감소했습니다."라고 말했다.

크루스에 따르면, ELOVL2가 기능하지 않으면 지질 구성이 바뀌어 감염과 싸우는 세포에 부정적인 영향을 끼친다.

연구진은 현대인의 많은 식단이 DHA와 같은 중요한 오메가-3 지방산을 포함한 불포화 지방 함량이 낮다고 지적했다. 이러한 결핍은 면역 기능을 저해하고 전반적인 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 사실이 여러 인구 집단 연구에서 밝혀졌다.

연구진의 다른 발견으로는 Elovl2가 제대로 생성되지 않으면 세포의 "대사 적합성이 저하된 상태"가 된다는 것이다. 크루즈는 "더욱 놀라운 것은 정상적인 식단만으로는 유전적 수준의 변화를 극복하기에 충분하지 않다는 점입니다."라고 말했다.

이 결과는 노인들이 자신의 필요에 맞춰 정밀한 지질 보충을 통해 노화가 면역 체계에 미치는 영향을 상쇄할 수 있음을 시사한다. 많은 환자가 이러한 유형의 중재를 받을 가능성이 있다. 그러나 크루즈는 필요한 지방산을 경구 섭취했을 때 효과가 있는지, 아니면 소화관에서의 분해를 피하려고 다른 경로를 통해 전달해야 하는지를 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 말했다.

연구진은 유전자 치료 또한 연구할 가치가 있다고 언급했다. 이전 연구에서 스코브론스카-크로치크와 동료들은 노화된 생쥐에서 Elovl2 유전자 발현을 증가시키면 눈의 DHA 수치가 증가하여 시력이 향상됨을 입증했다. 연구진은 ELOVL2 활성을 표적으로 삼는 것이 면역 기능을 향상할 수 있는지 연구할 계획이다.

이 연구는 또한 지질 대사가 혈액암에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하며, 이는 이러한 질환 치료에 유망한 영향을 미칠 수 있다. CD79B 유전자와 ELOVL2 효소 활성에 영향을 받는 다른 B 세포 관련 유전자(PAX5, IRF4)는 림프종이나 다발성 골수종과 같은 림프계 악성 종양에서 자주 돌연변이가 발생하거나 비정상적으로 활성화된다. 따라서 연구진은 ELOVL2 유전자를 치료적 표적으로 삼는 것이 암 진행을 억제할 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 밝혔다.

스코브론스카-크라프치크는 "노화의 생물학을 연구하면 연령 관련 질병을 예방하고 인간의 건강 수명을 늘리는 새로운 치료법을 찾을 수 있을 것으로 믿는다"고 말했다.

참조:
Silvia Vicenzi, Fangyuan Gao, Parker Côté, Joshua D. Hartman, Lara C. Avsharian, Ashni A. Vora, R. Grant Rowe, Hojun Li, Dorota Skowronska-Krawczyk, Leslie A. Crews. Systemic deficits in lipid homeostasis promote aging-associated impairments in B cell progenitor development. GeroScience, 2025; DOI: 10.1007/s11357-025-01594-w