존스홉킨스 키멜 암센터와 존스홉킨스 블룸버그 공중보건대학원 연구진이 주도한 연구 결과에 따르면, 과학자들은 재배열한 유전자의 특정 조합이 희귀한 유형의 신장암 진행을 촉진하는 방식을 밝혀냈다고 보고했다. 이 연구는 미국 국립보건원(NIH)의 지원을 받았다. 연구진은 이렇게 재배열된 소위 융합 유전자로부터 만들어진 단백질이 세포 내부에 작은 액체 방울을 형성하여 암의 성장과 확산을 촉진하는 다른 유전자를 켜거나 끈다는 것을 보여주었다.

이러한 물방울을 차단하면 암유전자의 활성화를 막을 수 있을 것으로 보고 있다. 연구진은 환자에게 유사한 전략을 적용하면 현재 표준 치료법이 없는 암에 대한 새로운 치료법을 개발할 수 있다고 밝혔다. 이 연구 결과는 지난 4월 22일 Cell Reports에 게재되었다.

존스 홉킨스 블룸버그 공중보건대학원 생화학 및 분자생물학 조교수이자 이 연구의 수석 저자인 단펑 다니 카이 박사는 "유잉 육종이나 백혈병과 같은 다른 암도 융합 유전자에 의해 발생합니다. 이러한 융합 유전자는 유사한 액적(droplet) 또는 응축물을 형성하여 이러한 암의 유전자를 조절하고 유사한 치료 전략에 반응할 가능성이 있습니다."라고 말했다.

전좌 신세포암(translocation renal cell carcinoma)으로 알려진 이 희귀 신장암은 염색체가 재배열되어 TFE3 유전자의 꼬리 부분과 다른 여러 유전자(PRCC, NONO, SFPQ 등) 중 하나의 시작 부분을 결합하는 DNA 부분이 교환되면서 발생한다. 이는 본질적으로 건강한 세포에서는 일반적으로 발견되지 않는 TFE3 융합 단백질을 암호화하고 생성하는 새로운 TFE3 융합 유전자 버전을 형성한다. 과학자들은 이러한 TFE3 융합 단백질이 희귀 신장암을 유발한다는 사실은 알고 있었지만, 어떻게 암이 발생하는지는 명확히 알지 못하고 있었다.

"전좌성 신세포암에서 TFE3 융합 파트너는 약 20개가 있지만, 우리는 주로 가장 흔한 두 가지(NONO와 SFPQ)에 초점을 맞췄는데, 이는 전체 TFE3 융합의 40%를 차지합니다."라고 카이 박사는 말했다.

TFE3 융합 단백질이 암 진행을 어떻게 촉진하는지 연구하기 위해 카이와 그녀의 연구팀은 신장암 환자의 세포에서 TFE3 융합 단백질에 빛나는 태그를 부착했다. 현미경을 통해 이 융합 단백질들이 세포핵, 즉 DNA를 저장하는 곳에 점을 형성하는 것을 관찰했다. 이 단백질들이 액체 응축물 형성을 관찰했는데, 이는 작은 공간에서 농축된 분자들이 상호작용을 하여 특정 세포 과정을 수행하는 것으로, 카이 연구실의 전문 분야이다. 다음으로, 연구팀은 활성 유전자에서 일반적으로 발견되는 표지 단백질과 유전자를 활성화하는 또 다른 단백질이 이 물방울 내부에 존재한다는 것을 발견했다. 이러한 결과는 TFE3 융합 단백질이 DNA와 상호작용을 하여 유전자를 활성화할 수 있음을 시사한다.

DNA는 세포 내에서 응축되어 마치 실에 꿰인 구슬처럼 크로마틴으로 포장된다. 실이 구슬에 단단히 감겨 있으면 유전자의 활성이 꺼지고, 구슬 사이에 실이 열려 있으면 유전자에 더 쉽게 접근하여 활성을 켤 수 있다. 카이는 존스홉킨스 킴멜 암센터의 종양학 조교수인 에네다 토스카 박사와 협력하여 TFE3 융합 단백질이 DNA와 어떻게 상호작용을 하는지, 그리고 어떤 유전자를 조절하는지 보다 구체적으로 확인했다.

"이 융합 단백질들은 화학적 변형을 통해 크로마틴의 여러 부위를 여닫는다는 것을 발견했습니다. 이들은 염색체 구조를 결합, 조절, 재설계하여 세포 증식과 이동을 촉진하는 표적 유전자와 상호작용을 하는데, 이는 암의 성장과 전이에 필요한 기능입니다."라고 연구원 토스카는 말했다.

마지막으로, 연구진은 TFE3 융합 단백질의 여러 부분을 편집하여 어떤 부분이 액체 응축물 구조를 유지하는 데 중요한지 확인했다. TFE3 꼬리와 다른 단백질 구성 요소를 연결하는 부분에서 코일드 코일(코일 안에 코일이 있는) 모양을 형성하는 작은 부분을 제거하자, TFE3 융합 단백질은 더 이상 액체 방울을 형성하지 않았고, 암 촉진 유전자도 활성화되지 않았다.

카이는 "TFE3 융합체에서 발견되는 모든 단백질 구성 요소(전장 TFE3, NONO, SFPQ 포함)는 일반적으로 단백질 생성 유전자를 활성화하는 세포 메커니즘에 관여합니다."라고 말하며, "하지만 이러한 융합 단백질의 형태로 존재할 때, 어떤 유전자가 활성화되는지를 제어하는 ​​더욱 강력한 능력을 갖추게 된다는 것을 발견했습니다."라고 덧붙였다.

연구팀은 향후 연구에서 암을 유발하는 액체 응축액의 다른 성분을 식별하여 이러한 구조를 파괴할 수 있는 약물이나 소분자를 선별해 잠재적으로 암을 치료할 수 있기를 기대하고 있다.

참조:
Choon Leng So, Ye Jin Lee, Bujamin H. Vokshi, Wanlu Chen, Binglin Huang, Emily De Sousa, Yangzhenyu Gao, Marie Elena Portuallo, Sumaiya Begum, Kasturee Jagirdar, W. Marston Linehan, Vito W. Rebecca, Hongkai Ji, Eneda Toska, Danfeng Cai. TFE3 fusion oncoprotein condensates drive transcriptional reprogramming and cancer progression in translocation renal cell carcinoma. Cell Reports, 2025; 44 (4): 115539 DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115539