암세포는 스트레스에 더욱 다양하게 반응한다. DNA 복제에 영향을 미치는 약물이나 직접적인 DNA 손상을 유발하는 방사선은 여러 세대에 걸쳐 점점 더 다양한 자손을 만들어낸다. 이는 종양의 유전적 복잡성을 증가시키고 치료에 대한 내성을 발달시킨다. 취리히 대학(UZH) 연구진은 실시간으로 세포 다양성의 출현을 조사했다. 세포는 생명체의 가장 작은 단위이다. 하지만 같은 조직이나 장기 안에서도 모두 똑같은 것은 아니다. 그리고 세포가 증식하는 동안 새로운 변이가 끊임없이 발생한다.

유전자 돌연변이는 DNA 서열을 변화시키는 반면, 후성유전학적 변화는 유전자 활동에 영향을 미친다. 이 때문에 나타나는 세포 다양성은 양날의 검과 같다. 한편으로는 이질성이 발달과 스트레스 적응에 도움 된다. 반면에 암과 같은 질병을 유발하거나 치료 효과를 감소시킬 수도 있다.

실시간으로 암세포 발달 과정 추적
유전체와 후성유전학적 제어의 차이가 세포 내에서 어떻게 발생하는지, 그리고 그것이 어떻게 자손 세포와 손녀 세포로 전달되는지는 아직 자세히 연구되지 않았다. 취리히 대학(UZH)의 연구진은 현미경으로 세포가 어떻게 발달하고 여러 세포 세대에 걸쳐 세포 이질성이 어떻게 발생하는지 실시간으로 추적하는 방법을 고안했다. 그들은 CRISPR 기반 게놈 편집을 사용하여 두 개의 단백질에 형광 마커를 부착했다. 하나는 DNA 복제 과정을 추적하는 용도이고, 다른 하나는 획득된 DNA 손상을 표시하는 용도이다.

"이를 통해 여러 세대의 세포에 걸쳐 암세포가 다양한 스트레스 요인에 어떻게 반응하는지, 그리고 이로 인해 세포 집단 내의 이질성이 어떻게 증가하는지 관찰할 수 있었습니다."라고 이 연구의 공동 제1 저자이자, UZH 질병 분자 메커니즘학과 박사과정 학생인 메룰라 스타우트가 말했다.

스트레스 후 자손 세포는 상당히 변화한다. 연구진은 현미경으로 실시간 측정하는 것 외에도 자식 세포와 손자 세포의 다양한 스트레스 신호 강도와 같은 다양한 종료점을 조사했다. 그런 다음 그들은 이러한 측정 결과를 동일한 세포의 관찰된 발달 궤적에 중첩했다.

"이러한 세포 가계도 분석을 통해 모세포가 스트레스를 받으면 세포 분열 후에 자손 세포가 더 이상 동기적으로 행동하지 않는다는 것을 보여줄 수 있었습니다."라고 스타우트는 말했다. 연구자들에 따르면, 예를 들어 DNA 복제의 시작과 지속 기간, 세포 주기를 조절하는 단백질 생성에 있어서 상당한 차이가 발견되었다. 이러한 차이점은 다음 세대의 세포에서도 계속되어 세포 집단의 이질성을 증가시켰다. 따라서 DNA 손상과 스트레스는 단기적인 결과뿐만 아니라, 세포 다양성에 장기적인 영향을 준다다.

다중 게놈 사본은 치료 저항성을 촉진한다. 컴퓨터를 이용한 세포 추적은 또한 세포에서 다배수가 어떻게 발생하는지에 대한 직접적인 통찰력을 제공했다. 이 과정에서 암세포는 여러 개의 게놈 사본을 받았다. 이 때문에 유전적 복잡성이 증가하여 세포가 더 빨리 적응하고 약물에 대한 내성 메커니즘을 개발할 수 있게 된다. 실시간 측정과 최종 지점 측정을 결합한 결과, 다배체성을 향한 다양한 경로가 게놈의 안정성에 각기 다른 영향을 미쳐 세포의 적합도에 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌다.

"이제 여러 개의 유전체 사본을 가진 세포가 어떻게 발달하는지 더 잘 이해하게 되었습니다. 잠재적으로 이 연구 결과는 다배수체 발생 방식을 조절하고 맞춤형 치료법을 개발하는 데 활용될 수 있습니다."라고 UZH 박사후연구원이자 공동 제1 저자인 안드레아스 파나고풀로스는 말했다.

빙산의 일각일 뿐
이 연구는 다양한 메커니즘이 여러 세포 세대에 걸쳐 유전적 안정성에 어떻게 영향을 미치고 개별 세포 간의 이질성을 증가시키는지 자세히 보여준 최초의 연구이다. UZH의 마티아스 알트마이어 교수가 이끄는 연구팀은 UZH의 기술 플랫폼과 협력하여 이 방법을 더욱 발전시키고 자동화할 계획이다. 연구팀 리더인 알트마이어는 "평균적인 효과보다는 단일 세포 및 복잡한 이질성 분석과 관련된 연구 문제의 경우, 높은 처리량으로 얻은 방대한 양의 데이터가 필요하며, 이러한 데이터를 분석하는 데 AI의 도움이 필요할 수 있습니다. 현재 우리가 보고 있는 것은 빙산의 일각에 불과할 가능성이 높습니다."라고 말했다.

참조:
Andreas Panagopoulos, Merula Stout, Sinan Kilic, Peter Leary, Julia Vornberger, Virginia Pasti, Antonio Galarreta, Aleksandra Lezaja, Kyra Kirschenbühler, Ralph Imhof, Hubert Rehrauer, Urs Ziegler, Matthias Altmeyer. Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-08986-0