연구자들은 흑색종 세포가 표적 치료를 피하려고 사용하는 은밀한 생존 전략을 밝혀내 치료 결과를 개선하는 유망한 새로운 접근법을 제시했다. Cell Systems에 게재되고 Institute for Systems Biology(ISB)와 Massachusetts Institute of Technology(MIT)의 연구자들이 수행한 이 연구는 흑색종 세포가 BRAF 억제제로 치료에서 살아남을 수 있게 해주는 비유전적, 가역적 적응 메커니즘을 식별한다. 연구자들은 이 초기 반응을 식별하고 차단함으로써 내성을 지연시키고 기존 치료의 효과를 향상할 수 있는 복합 요법을 제안했다.

흑색종 약물 유출의 코드 해독
가장 치명적인 피부암인 흑색종은 종종 BRAF 유전자의 돌연변이에 의해 유발되며, 이는 통제되지 않는 종양 성장을 촉진한다. BRAF 억제제(예: 베무라페닙)는 처음에는 종양 성장을 멈추지만, 많은 종양이 빠르게 적응하여 치료를 견뎌내며, 이 때문에 치료는 점점 더 어려운 국면으로 변해간다.

유전자 돌연변이가 주도하는 전통적인 저항과 달리, 이 연구는 약물 치료 후 몇 시간에서 며칠 내에 일어나는 초기의 역동적인 적응 과정을 밝혀냈다. 이는 유전자 저항이 자리 잡기 훨씬 전이다. 놀랍게도, 이 과정은 일반적인 저항 메커니즘인 BRAF-ERK 경로를 재활성화하는 데 의존하지 않는다.

연구자들은 최첨단 질량 분석 기반 인산단백질체학과 심층 전사체 분석을 사용하여 BRAF 억제제 치료를 받은 분, 시간, 일에 따른 흑색종 세포의 분자적 변화를 매핑했다.

"우리는 BRAF-ERK 신호 전달 경로가 빠르고 지속 가능하게 억제되는 동안 암세포가 생존을 위해 ERK를 재활성화하는 데 의존하지 않는다는 것을 발견했습니다. 대신 그들은 세포 생존과 궁극적인 회복을 촉진하는 대체 SRC 패밀리 키나제(SFK) 신호 전달 경로를 촉발했습니다." ISB의 생물정보학 과학자이자 논문의 공동 1저자인 춘메이 루(Chunmei Liu) 박사가 말했다.

약점을 표적으로
이 연구에서 중요한 발견은 연구자들이 SFK 활성화를 BRAF 억제하에서 축적되는 세포 스트레스 반응인 반응성 산소종(ROS)과 연결했을 때 나왔다. ROS 수치가 급증함에 따라 SFK 활동이 급증하여 흑색종 세포가 치료를 견디는 데 도움이 되었다. 그러나 이러한 적응은 가역적이었다. 치료를 ​​제거하면 세포는 원래 상태로 돌아갔기 때문이다. 연구팀은 이것이 아킬레스건이라는 것을 인식하고 BRAF 억제제와 SFK 억제제 다사티닙을 병용하는 병용 접근법을 테스트했다.

"다사티닙을 추가함으로써 우리는 이러한 적응적 탈출 메커니즘을 차단하여 흑색종 세포 생존을 현저히 감소시키고 동물 모델에서 종양을 안정화했습니다." 공동 책임 저자인 ISB 부교수 웨이 박사의 말이다. SFK 억제만으로는 흑색종 세포에 거의 영향을 미치지 않는다는 점은 중요하다. 이는 내성이 완전히 생기기 전에 흑색종 적응을 억제하기 위한 전략적 병용 요법의 필요성을 강조한다.

ISB 회장이자 공동 책임 저자인 짐 헬스(Jim Heath) 박사는 "이 접근 방식은 BRAF 억제제의 효과를 연장하고 환자 결과를 개선할 수 있는 잠재력이 있습니다."라고 의견을 전했다.

미래를 바라보며
이 연구는 약물 적응의 핵심 메커니즘을 밝히는 것 외에도, 약물 적응이 일어나지 않도록 조기 개입하는 것의 중요성을 강조한다. 또한 ROS 축적과 SFK 활성화를 이 조합 요법의 혜택을 볼 수 있는 환자를 식별하기 위한 잠재적 바이오마커를 알아냈다.

이러한 조합 치료 전략의 타당성을 검증하고 더 광범위한 임상적 사용 가능성을 확인하기 위해 추가적인 전임상 연구와 임상 시험이 필요하다.

이 연구는 미국 국립보건원과 앤디힐 케어 기금의 자금 지원을 받았다.

[참조]
Cameron T. Flower, Chunmei Liu, Hui-Yu Chuang, Xiaoyang Ye, Hanjun Cheng, James R. Heath, Wei Wei, Forest M. White. Signaling and transcriptional dynamics underlying early adaptation to oncogenic BRAF inhibition. Cell Systems, 2025; 101239 DOI: 10.1016/j.cels.2025.101239