펜실베이니아 대학의 페렐만 의과대학과 펜 메디슨의 애브럼슨 암센터 연구원들에 따르면, 암을 유발하는 유전자 돌연변이 KRAS의 여러 형태를 표적으로 하는 새로운 유형의 억제제에 면역요법을 추가하면, 동일한 표적 요법 자체보다 전임상 모델에서 췌장암을 상당히 오래 억제할 수 있었다. 캔서 디스커버리(Cancer Discovery)에 발표된 이 결과는 향후 임상 시험을 위한 조합 전략을 준비하는 데 도움이 될 수 있다.

"치료 불가능한" RAS 유전자와의 싸움
췌장암 환자는 전반적으로 예후가 좋지 않다. 대부분 환자는 진단 시 질병이 이미 퍼져 있어 치료 옵션이 제한적이다. 췌장암의 약 90%는 KRAS 돌연변이에 의해 발생하는데, 이는 암 유형 전체에서 가장 흔한 발암 유전자 돌연변이로, 연구자들은 오랫동안 이를 "치료 불가능"하다고 생각했다. 2021년에 최초의 KRAS 억제제가 KRAS G12C 돌연변이가 있는 비소세포 폐암을 치료하도록 승인되었지만, 더 긴 추적 관찰을 통해 KRAS 돌연변이 암이 유전자 돌연변이의 특정 형태를 표적으로 삼는 치료법에 저항하도록 빠르게 진화할 수 있다는 것이 분명해졌다.

"우리는 가장 치명적이고 치료하기 가장 어려운 암 중 하나인 췌장암에 대한 RAS 억제의 전망에 흥분했습니다. 첫 번째 KRAS 억제제의 물결은 암 치료에 제한적인 영향을 미쳤지만, 이 연구는 새로운 RAS 억제 도구가 면역 자극 효과가 있을 수 있음을 보여주므로 더 길고 더 나은 치료 반응을 위해 면역요법과 함께 사용하기에 이상적입니다." 공동 책임 선임 저자인 한나 와이즈 암 연구 교수이자 펜실베이니아 대학교 췌장암 연구센터의 이사인 벤 스탱어(MD, PhD)는 다음과 같이 말했다.

스탱어와 Abramson Cancer Center의 이사이자 이 연구의 공동 책임 저자인 로버트 본더히데(Robert Vonderheide)박사(MD, DPhil)가 주도한 이전 연구에서는 췌장암에서 흔히 발견되는 돌연변이 형태인 KRAS G12D를 특이한 표적으로 삼는 소분자 억제제가 췌장암의 전임상 마우스 모델에서 면역 체계를 자극하고 종양을 줄이거나 암 성장을 멈췄음을 보여주었다.

새로운 유형의 RAS 억제제
이 연구에서 연구자들은 RAS(ON) 다중 선택적 억제제, 조사 약물인 다락손라십(daraxonrasib)(RMC-6236) 및 전임상 도구 화합물인 RMC-7977(둘 다 Revolution Medicines에서 발견, 과학자들이 연구에 기여)을 사용했다. 이러한 억제제는 대부분의 다른 KRAS 억제제(이전 연구의 억제제 포함)와는 다른 작용 메커니즘을 사용하여 여러 형태의 RAS 돌연변이의 활성 또는 ON 상태를 표적으로 삼는다.

"이 '다중 선택' 접근법의 이점은 억제제가 여러 RAS 돌연변이를 억제하도록 설계되어 있기 때문에 암이 돌연변이를 일으키고 다른 유형의 RAS 돌연변이가 나타나더라도 치료가 반드시 효과가 없어지지 않을 수 있다는 것입니다."라고 본더히데 박사가 설명했다.

연구팀은 RAS(ON) 다중 선택적 억제가 전임상 췌장암 모델에서 효과적일 뿐만 아니라 면역요법과 결합하면 더욱 효과적이라는 것을 발견했다. 조합 접근 방식을 사용하면 모든 마우스 모델에서 종양이 줄어들었고 절반은 완전한 반응을 보였다. 즉 종양이 제거되었다.

연구팀은 췌장관 선암에 대한 잠재적 치료법을 평가하는 데 있어 전 세계적으로 황금 표준으로 여겨지는 펜실베이니아대에서 개발한 면역 유능 모델을 사용했다. 이 모델은 이식 후 종양이 자발적으로 진화할 수 있게 하여 약물이 주변 종양 미세환경에 미치는 영향을 분별할 수 있게 한다. 연구팀은 RAS(ON) 다중 선택적 억제가 더 많은 T세포와 다른 면역 세포를 유입시켜 종양 미세환경을 재형성하여 종양이 면역요법에 특히 수용적으로 만든다는 것을 발견했다.

다음 단계 및 임상 시험 정보
다락손라십(Daraxonrasib)(RMC-6236)은 이미 미국 전역에서 임상 시험을 거치고 있다. 위장관 고형 종양이 있는 특정 환자에서 RAS(ON) 억제제와 다른 항암제를 테스트하는 임상 시험이 현재 Penn Medicine을 포함한 전국의 여러 시설에서 진행 중이다.

"우리는 췌장암에 대한 면역요법과 RAS 요법의 코드 해독을 시작했다고 여깁니다. 수십 년간 제한적인 진전 끝에, 새로운 치료 접근법이 환자를 위해 임상에 도입되는 것을 보는 일은 고무적입니다."라고 폰더히데는 말했다.

이 연구는 Revolution Medicines, 미국 국립보건원(R01CA252225, R01CA276512, P30DK050306, P30CA016520), 국방부(W81XWH2210730), 분자병리학 및 영상 코어, A Love for Life, BRCA를 위한 Basser 센터, 펜 췌장암 연구 센터의 지원을 받았다.

[참조]
Margo I. Orlen, William P. Vostrejs, Rina Sor, Jayne C. McDevitt, Samantha B. Kemp, Il-Kyu Kim, Adam B. Kramer, Nataliya Tovbis Shifrin, Nune Markosyan, Cynthia Clendenin, Mallika Singh, Elsa Quintana, Marie Menard, Robert H. Vonderheide, Ben Z. Stanger. T-cell dependency of tumor regressions and complete responses with RAS(ON) multi-selective inhibition in preclinical models of PDAC. Cancer Discovery, 2025; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-1475