체내 구리 고갈시키면 암 재발이나 전이 지연된다
웨일 코넬 의대와 메모리얼 슬로언 케터링 암 센터(MSK)의 연구진이 실시한 최근의 연구에 의하면 구리를 고갈시키면 암세포가 이동하고 전이란 과정을 통해 인체의 다른 부위에 자리를 잡는데 필요한 에너지의 생산을 감소시키는 것으로 나타났다.

구리 고갈이 어떻게 유방암의 전이를 줄이는 데 도움이 될 수 있는지에 대한 근원적인 메커니즘을 밝히는 것이 미래의 임상시험들을 디자인하는데 도움이 될 것이다.

2013년부터 2021년까지 발표한 일련의 연구 논문에서 웨일 코넬 의대 연구가들은 제2상 임상시험에서 고위험 삼중 음성 유방암(TNBC)을 가진 환자들이 몸속의 구리 수준을 낮추는 약물로 치료받았을 때 암이 재발하거나 퍼지거나 혹은 전이되는 것이 지연되는 것을 밝혔다.

웨일 코넬 의대 흉부외과의 연구원으로 제1 저자인 디뱌 람찬다니가 주도한, 지난 12월 15일 발표된 이번 연구에서 연구진은 왜 그런 일이 생기는지를 더 자세하게 살펴보기 위해 동물 모델을 이용했다.

웨일 코넬 의대의 뉴버거 버만 폐암 센터의 연구 책임자 겸 흉부외과 연구 교수로 논문의 공동 책임저자인 비벡 미탈 박사는 이렇게 말했다. “삼중 음성 유방암의 결정적인 특징 중 하나는 아주 공격적이고 치료하기 힘든 유형의 질병으로 전이 재발률이 높고 치료 옵션이 거의 없다는 것이다. 심지어 수술이나 다른 치료를 받은 후에도 재발률이 높고, 조기에 재발하는 경향이 있다. 그런 이유로 구체적으로 이런 유형의 암에 초점을 맞춘 더 좋은 치료제가 필요한 것이다.”

테트라티오몰리브데이트로 체내 구리 고갈, 암 전이 능력 크게 줄어
세포 속에서 일어나는 많은 생물학적 과정은 금속 원자를 필요로 한다. 철분이 아마도 더 잘 알려져 있지만 구리가 중요한 플레이어로 등장하기 시작했다. 세포가 미토콘드리아라는 세포 소기관에서 에너지를 생산하는데 사용하는 산화적 인산화(OXPHOS)라는 과정에 구리가 있어야만 한다.

미탈 박사는 삼중음성 유방암에서 전이성 암세포들이 비전이성 세포들에 비해 세포 속에 높은 수준의 구리와 높은 수준의 산화적 인산화를 갖고 있는 것을 밝혔다. 연구진은 전이성 세포들이 인체의 다른 부위로 퍼져나가기 위해서는 많은 에너지를 필요로 할 것이고, 따라서 구리의 이용을 차단하면 에너지 공급원을 차단하는 것이 되어 전이성 세포들이 이동하는 것을 막아버리는 좋은 방법이 될지도 모른다고 가정했다.

구리의 수준을 낮추기 위해서 연구진은 이전의 임상시험과 최근의 동물 연구에서 윌슨 병이라는 구리 축적 질환을 치료하기 위해 개발되고 있는 테트라티오몰리브데이트(TM)이라는 약물을 사용했다. 삼중음성 유방암 생쥐 모델에서 연구진은 체내의 구리 수준을 고갈시켰을 때 원발 종양은 계속 성장했지만 암의 전이 능력은 크게 줄어든 것을 발견했다.

테트라티오몰리브데이트로 치료한 암세포들을 더 자세하게 살펴본 결과 이 세포들이 물질대사를 바꾸어서 자신들이 에너지를 생산하는 것이 더 어렵도록 만들어버린 것으로 드러났다. 흥미로운 점은 이런 에너지 부족 상태가 중요한 에너지 감지기인 AMPK 효소를 활성화한 것이다.

또 다른 연구에서 연구진은 구리 수치를 낮추는 것이 - 이탈한 암세포들이 더 쉽게 자리를 잡을 수 있는 인체 부위인 - 소위 전이 전 틈새에서 콜라겐의 개조에 영향을 미치는 것도 발견했다. 이것이 어떻게 테트라티오몰리브데이트가 이동 중인 삼중음성 유방암 세포들이 먼 곳의 기관에 정착하는 것을 더 어렵게 만드는지를 설명하는 데 도움이 되었다.

공동 책임저자로 웨일 코넬 의대의 의학교수이며 메모리얼 슬로언 케터링의 종양학자 겸 노워크 병원 암 치료실 종양학 책임자 겸 임상 책임자인 린다 바다트 박사는 다음과 같이 말했다. “이 논문은 클리닉에서 시작이 되어 실험실로 다시 가져온 연구에 기초하고 있다. 이제는 우리가 규모가 더 큰 임상시험을 실시할 수 있는 아주 흥미로운 과학 지식으로 변모했다.”

미탈 박사는 우리는 이 정보를 이용해서 유방암에 대한 더 큰 무작위 임상시험을 계획할 수가 있다고 말했다. 그 임상시험은 177명의 환자를 등록한 제2상 임상시험이 될 것이며, 삼중음성 유방암 환자들에게서 암의 재발 위험을 줄이기 위해 테트라티오몰리브데이트를 보조요법으로 사용하는 것을 살펴볼 것이다. 그 연구는 유방암 연구 재단과 국립 암 연구소의 NExt 프로그램의 지원을 받는 유방암 중개연구 컨소시엄을 통해 2022년 가을에 환자를 모집하기 시작하게 될 것으로 예상된다.

이전의 임상시험에서 환자들은 하루에 2~3번 알약으로 복용하는 테트라티오몰리브데이트로 인한 부작용이 아주 적었다. 우리는 환자들의 구리 수준을 정상적인 세포 기능은 여전히 가능하지만 종양과 관련된 과정은 일어날 수 없는 수준으로까지 고갈시킨다고 바다트는 부언했다.

다가오는 임상시험에서 그 목표는 적절한 때에 적합한 환자에 대한 적절한 치료법을 찾아내는 것이기 때문에 실험실 연구가 중요한 구성요소이다. 연구원들은 종양 조직과 건강한 조직의 대사 상황을 분석하기 위해서 환자들의 조직을 연구할 것이다. 미탈 박사와 바다트 박사는 국립 암 연구소로부터 최근에 지원받은 280만 불의 연구비를 사용해서 이번 연구 결과를 더 확대시켜 삼중음성 유방암에 있어서 구리가 조절하는 대사 재편과 세포외 기질 변화를 연구할 계획이다.

참조:
Y. L. Liu et al., "Tetrathiomolybdate (TM)-associated copper depletion influences collagen remodeling and immune response in the pre-metastatic niche of breast cancer" NPJ Breast Cancer. 2021 Aug 23;7(1):108. doi: 10.1038/s41523-021-00313-w.