대장균 유발 독소 콜리박틴-645, DNA 이중 나선 절단 유발 범인
대장균 같은 인간의 장내 미생물은 음식의 소화와 면역체계의 조절을 도와주지만, 또 세포 주기를 방해해서 결국은 세포의 사멸을 유발하는 독소를 품고 있기도 하다.

과학자들은 대장균이 만들어내는 유전자 독소인 콜리박틴이 진핵세포 내의 DNA 이중 나선 절단을 유발해서 인간에게 대장암 발생 위험을 높일 수 있는 것을 오래전부터 알고 있었다. 그러나 콜리박틴이 어떻게 DNA 손상을 일으키는지는 콜리박틴 대사산물을 재구성하는 것이 그 화합물의 불안정성과 적은 적정량(滴定量)과 생합성 경로의 복잡성으로 인해 엄청나게 어려웠기 때문에 수수께끼로 남아있었다.

이제 홍콩 과학기술 대학교 해양학과와 생명과학부의 석좌 교수인 키안 페이유안이 이끄는 연구진이 기발난 생합성 방법을 사용해서 그 연결고리를 찾아냈다. 연구진은 콜로박틴 유전자 무리를 복제하는데 성공했을 뿐만 아니라 유전자를 대량 생산하는 방법도 찾아내서 테스트하고 확인할 수 있게 되었다.

콜리박틴의 여러 가지 선구물질들을 반복적으로 분석해본 후 연구진은 콜리박틴-645가 DNA 이중 나선 절단을 유발하는 범인인 것을 확인했고, 콜리박틴 대사산물의 생합성 경로뿐만 아니라 DNA 손상을 유발하는 메커니즘도 찾아냈다.

키안 교수는 콜로박틴 대사산물 한두 개가 DNA 교차 결합 활동을 통해 DNA룰 손상하는 것으로 보고됐지만 DNA 이중 나선들을 직접적으로 갖고 있는 (유전자에 유독한) 콜리박틴은 아직도 확인되지 않았었다고 말했다. 이번 연구는 콜리박틴-645가 직접 DNA 이중 나선 절단을 감행하는 것을 확인했고 그 결과 콜로박틴과 그것이 인간의 건강에 미치는 영향을 서로 연관짓는 연결고리를 찾아내게 되었다고 키안은 덧붙여 말했다.

이번 연구에 참여한 리 종뤼는 콜리박틴의 분자 골격을 재구성하는 것이 합성 제한 효소나 항암 화학요법제 같은 강력한 DNA 절단제를 설계하고 합성하는 모델을 제공해준다고 말했다.

참조:
Z. R. Li et al., "Macrocyclic colibactin induces DNA double-strand breaks via copper-mediated oxidative cleavage" Nat Chem. 2019 Oct;11(10):880-889.