혈중 비타민 D수치와 종양 내 ID1 단백질 발현 수치와 반비례 관계
스탠퍼드 대학교 의대 연구진의 예비 연구에 의하면 비타민 D가 결핍인 실험동물의 유방암이 비타민 D가 충분한 경우에 비해 더 빠르게 성장하고 전이할 가능성이 더 높다고 한다. 이 연구는 혈중 비타민 D 수치가 종양 성장과 유방암 전이와 관련이 있는 것으로 알려진 ID1이란 유전자의 발현과 직접적인 연관성이 있는 것을 부각하고 있다. 

이 연구결과는 낮은 비타민 D 수치가 유방암 발생 위험을 높일 뿐만 아니라 더 공격적인 종양 및 더 나쁜 예후와도 연관성이 있는 것을 시사하는 이전의 몇몇 연구에 기초를 두고 있다. 이번 연구가 주로 실험동물과 실험동물의 세포를 대상으로 이루어졌지만 연구진은 34명의 유방암 환자를 대상으로 한 연구에서도 혈중 비타민 D 수치가 종양 내의 ID1 단백질의 발현 수치와 반비례 관계가 있는 것을 발견했고 비타민 D 대사산물이 인간 유방암 세포주의 ID1 유전자의 발현을 막바로 통제하는 것도 확인했다. 

훨씬 더 많은 연구가 필요하기는 하지만 우리 실험실과 다른 실험실의 연구는 유방암에 걸릴 위험이 있는 사람은 자신의 비타민 D 수치를 알고 부족을 시정할 수 있는 조치를 취해야만 하는 것을 시사하고 있다고 선임 저자로 소아과학 조교수인 브라이언 펠드먼은 말했다. 

연구진은 자신들의 발견이 비타민 D가 더 많은 것이 반드시 더 좋은 것을 의미하는 것은 아닌 것을 강조하고 있다. 결핍을 바로 잡아주는 것이 권장 복용량보다 더 많이 섭취하는 것과는 아주 다르다. 미국 의학연구소는 70세 이하인 사람들은 하루에 600 IU를 섭취하고 70세 이상은 800 IU를 섭취하도록 권장하고 있다. 하루에 4,000~10,000 IU를 섭취하면 비타민 D 수치가 지나치게 높아지고 이는 신장이나 심혈관계나 여타 장기에 손상을 입히는 것과 관련이 있다. 

비타민 D의 적절한 복용량에 대해 의로 단체들이 모두 다 의견이 같지는 않다. 혼란이 생기는 이유는 부분적으로는 비타민 D가 음식과 영양 보충제를 통해 흡수될 수 있는데도 불구하고 우리 인체가 태양의 자외선의 도움으로 비타민 D를 만들 낼 수가 있기 때문이다. 따라서 특정한 사람이 보충제를 정확히 어느 정도 필요로 하는지를 알기가 어렵고 또 그 양도 1년 동안 달라질 수가 있다. 햇볕에 충분히 노출되지 않는 사람이나 피부색이 검은 사람은 매일 실외에서 시간을 보내는 피부가 흰 사람보다 비타민 D가 결핍일 가능성이 더 높다. 햇볕차단제 사용도 비타민 D 합성에 영향을 미칠 수 있다. 

실험동물에 비타민 D 부족한 먹이, 평균 일주일 더 빨리 종양 생겨
비타민 D는 일단 복용하거나 인체가 만들어내면 일련의 단계를 거쳐 활성상태인 칼시트리올로 바뀐다. 칼시트리올은 비타민 D 수용체라 불리는 세포 내의 단백질에 달라붙은 후 세포의 핵 속으로 들어간다. 세포핵이 칼슘 흡수와 뼈 건강에 관여하는 유전자를 포함한 다양한 유전자의 발현을 통제한다. 

비타민 D와 칼슘 대사가 연결되어있는 것은 잘 알려져 있다. 그러나 최근에는 연구가들이 종양 진행을 포함한 다른 중요한 생물학적 과정에 비타민 D가 영향을 미칠는지도 모른다고 의심하게 되었다. 그렇지만 정확히 암 발생의 어떤 단계에 비타민 D가 영향을 미치는지는 확실치가 않다. 

이번 연구에서 연구진은 실험동물의 유방 지방층에 이식한 유방암 세포의 전이능력에 비타민 D 수치가 영향을 미치는지 여부를 조사해보았다. 실험동물 10마리는 10주 동안 비타민 D가 부족한 먹이를 먹였고 다른 10마리는 정상적인 용량을 함유한 먹이를 먹였다. 비타민 D가 결핍된 먹이를 먹은 놈들은 그렇지 않은 놈들보다 평균 일주일 더 빨리 손으로 만져 느낄 수 있는 크기의 종양이 생겼고 6주 뒤에는 비타민 D를 충분히 섭취한 놈들보다 종양의 크기가 훨씬 더 컸다고 한다. 


그런 다음 연구진은 실험동물의 특징이 잘 알려진 2개 종양 세포주인 168FARN과 4T1을 조사해보았다. 이전 연구는 실험동물에 이식하면 이 2가지 세포주가 다 종양을 만드는 것을 보여주었는데 4T1만 공격적인 종양을 유발해서 다른 부위로 전이하는 결과가 나타났다. 연구진은 4T1 세포주가 비타민 D 수용체 단백질의 수치가 상당히 더 낮은 것을 발견했다. 

비타민 D 결여되면 유방암 전이 역할 담당하는 유전자 더 많이 발현
그들이 168FAR 세포의 유전자를 조작해서 비타민 D 수용체 단백질의 수치가 정상보다 더 낮게 만들어보니 이들 세포가 4T1 세포와 아주 비슷하게 행동하기 시작했다. 실험실 용기 속에서 더 자유롭게 이동하고 10마리 실험동물에 주입하니 공격적으로 성장했다. 그중 6마리에서는 이 조작한 암세포가 4주 동안에 간으로 전이했다. 그 반면에 유전자를 조작하지 않은 168FARN 세포를 주입받은 10마리 실험동물의 종양은 연구 기간 동안 간으로 전이하지 않았다. 

비타민 D가 어떻게 전이에 영향을 미치는지를 알아보기 위해 연구진은 먹이에 첨가하는 비타민 D 수치에 변화를 가하면서 발생한 종양과 유전자를 조작한 168FARN 세포와 조작하지 않은 168FARN 세포를 주입했을 때 생기는 종양의 유전자 발현을 분석해보았다.

그들은 먹이에 비타민 D가 부족한 경우나 세포가 많은 비타민 D 수용체 단백질이 결여된 경우에는 종양 세포가 유방암 전이에 역할을 담당하는 것으로 밝혀진 ID1 유전자를 더 많이 발현하는 것을 발견했다. 더욱이 비타민 D 수용체가 ID1 유전자 부근의 DNA 조각에 바로 달라붙고 실험동물이나 인간의 세포에서 이 유전자의 발현을 억제해버리는 것으로 드러났다. 

마지막으로 연구진은 유방암 환자 34명의 혈중 비타민 D 수치와 유방암 치료 중 수술로 제거한 종양 세포 내의 ID1 수치를 비교해보았다. 그들은 반비례 관계가 있는 것을 발견했다. 즉 비타민 D 수치가 낮은 여성은 그들의 종양 조직 내에 비타민 D 수치가 높은 여성보다  ID1이 더 많이 나타났다. 

이번 연구는 비타민 D 수치가 부족하거나 혹은 비타민 D에 대해 종양세포가 적절하게 반응할 능력이 없으면 그것이 비전이성 암세포가 전이성으로 변하도록 하기에 충분한 것을 보여주고 있다고 펠드먼은 말했다. 그게 실험동물 모델에서 종양 진행을 상당히 가속화시키기에 중분하다고 그는 부언했다. 추가적인 연구가 필요하지만 비타민 D 수치와 ID1 발현 간에 직접적인 상관관계가 우리에게는 매우 흥미롭다고 펠드먼은 말했다. 

출처: J. D. Williams et al., "Tumor Autonomous Effects of Vitamin D Deficiency Promote Breast Cancer Metastasis" Endocrinology. 2016 Mar 2:en2015-2036.